Новости в области разработки инновационных лекарств
Дайджест №6 (декабрь 2023)
Подготовлено Отделом информации ИФАВ РАН
1. Геронаука и разработка лекарств от болезни Альцгеймера
Geroscience and Alzheimer’s Disease Drug Development
J. Cummings et al.
The Journal of Prevention of Alzheimer's Disease 2023, 10(4), 620-632
Возраст является наиболее важным фактором риска болезни Альцгеймера. Приемлемый возрастной диапазон для участия в клинических испытаниях при болезни Альцгеймера составляет от 50 до 90 лет и этот 40-летний интервал включает в себя значительные возрастные изменения. Геронаука- это междисциплинарная область, изучающая связь между старением и болезнями и инвалидностью, связанными с возрастными изменениями. Геронаучный подход предполагает, что старение является основным фактором риска большинства хронических заболеваний, таких как диабет,гипертония, сердечно-сосудистые заболевания, рак и нейродегенеративные заболевания, включая болезнь Альцгеймера. Разработка лекарств с точки зрения геронауки должна больше учитывать влияние старения в результатах клинических исследований. Стратегии разработки лекарственных препаратов можно корректировать так, чтобы лучше анализировать результаты испытаний в отношении пожилых людей. В обзоре рассмотрены клинические испытания веществ, которые не нацелены на мишени, непосредственно связанные с патологией болезни Альцгеймера(например с амилоидом-b и др.).Сенолитики - это класс препаратов, разработанных для избирательного устранения стареющих клеток из стареющих органов. Разработка сенолитических препаратов является сложной задачей, поскольку отсутствует терапевтическая цель- рецептор, фермент или биохимический путь. На данный момент на сайте clinicaltrials.gov зарегистрировано 12 исследований трех сенолитиков, которые находятся на фазе 1 клинических испытаний или на промежуточной фазе1/2.Из них в трех исследованиях, посвященных болезни Альцгеймера, проверяются комбинации дазатиниба и кверцетина. Четыре исследования, не связанные с болезнью Альцгеймера, также тестирует эту комбинацию агентов. Остальные испытания оценивают физетин. Дазатиниб представляет собой ингибитор тирозинкиназы, который одобрен для лечения людей с хроническим миелолейкозом. Кверцетин и физетин являются флавоноидными антиоксидантами с доклиническими доказательствами сенолитической эффективности. Метформин представляет собой бигуанид, который используется для лечения диабета 2 типа. Доклинические исследования показали эффективность метформина для смягчения признаков старения. На сайте Clinicaltrials.gov перечислены 28 клинических исследований по метформину,11 из которых в настоящее время активны. Высокие дозы витамина Е оценивались в двойном слепом плацебо-контролируемом исследовании с участием пациентов с умеренной степенью болезни Альцгеймера продолжительностью от 440 до 670 дней. В обзоре делается вывод, что геронаучная перспектива может оказать помощь в планировании клинических испытаний и разработке лекарств, которые учитывают потребности и ожидаемый эффект лечения пожилых пациентов.
2. Фитохимикаты: многообещающая альтернатива для предотвращения болезни Альцгеймера
Phytochemicals:A Promising Alternative for the Prevention of Alzheimer’s Disease
Bhupendra Koul et al.
Life 2023, 13(4), 999
Болезнь Альцгеймера - неврологическое расстройство, вызванное комплексом патофизиологических механизмов, которое приводит к потере памяти, гибели нейронов, потере синапсов и повреждению головного мозга, которое завершается смертью. Это самая распространенная в мире форма деменции и доминирующее нейродегенеративное заболевание. В настоящее время от болезни Альцгеймера во всем мире страдают около 55 миллионов человек и она является основной причиной смерти в пожилом возрасте. Одной из первоначальных гипотез происхождения болезни Альцгеймера была деградация холинергической нейромедиаторной системы. Centella asiatica (в более распространенном варианте называется «Готу кола») - травянистое высокогорное азиатское растение, которое используется в народной медицине с целью регенерации клеток головного мозга и улучшения памяти и интеллекта, а также способствует увеличению продолжительности жизни. Доклинические испытания показали, что Centella asiatica влияет на структуру нейронов, обучаемость, а также улучшает способности к сохранению памяти и когнитивные функции. Еще одно доклинические исследование продемонстрировало антидепрессивные, анксиолитические, антистрессовые и противосудорожные свойства «Готу кола». В клиническом исследовании 70% водно-этанольный экстракт Centella asiatica продемонстрировал многообещающие анксиолитические свойства за счет снижения беспокойства и стресса у пациентов. В многочисленных работах было показано, что шафран (Crocus sativus) обладает антиоксидантными, противораковыми, противовоспалительными и антиамилоидогенными свойствами, а также улучшает память у взрослых. В двойном слепом клиническом исследовании на фазе 2 54 пациента в возрасте 55 лет и старше с болезнью Альцгеймера получали экстракт шафрана (30 мг) или донепезил (10 мг) в качестве положительного контроля один раз в день в течение 22 недель. В результате экстракты донепезила и шафрана оказывали сходное действие на пациентов с легкой и умеренной болезнью Альцгеймера, из чего можно сделать вывод, что экстракты шафрана обладают терапевтическим эффектом. Ginkgo biloba (более известный как «Гинкго») содержит в своем составе терпеновые лактоны (билобалиды А, В, и C и гинкголиды) и флавоновые гликозиды (кемпферол, кверцетин и изорамнетин). Экстракты Ginkgo biloba продемонстрировали терапевтическое преимущество при болезни Альцгеймера по сравнению с донепезилом в связи с относительно меньшим количеством нежелательных побочных эффектов. В рандомизированных клинических испытаниях с участием 1642 человек (842 из них были в экспериментальной группе (донепезил плюс препараты Ginkgo biloba) и 800 были в контрольной группе (донепезил) было отмечено, что комбинация донепезил с Ginkgo biloba может повышать показатели клинической эффективности. В обзоре также приведены данные клинических испытаний и для других природных растений и веществ растительного происхождения (женьшень, куркума, ресвератрол и т.д.).
3. Клинические преимущества терапевтических вмешательств,направленных на митохондрии,у пациентов с болезнью Паркинсона
Clinical Benefits of Therapeutic Interventions Targeting Mitochondria in Parkinson’s Disease Patients
Matteo Ciocca et al.
CNS & Neurological Disorders - Drug Targets 2023
Болезнь Паркинсона-второе по распространенности нейродегенеративное заболевание. Отличительной чертой болезни Паркинсона является прогрессирующая потеря дофаминергических нейронов. Аномалии в митохондриальной функции способствуют нарушению функции нейронов, нейродегенерации, а также агрегации и отложению белков. Таким образом борьба с митохондриальной дисфункцией может быть многообещающим терапевтическим подходом к устранению двигательных симптомов и может задержать прогрессирование заболевания, защищая и восстанавливая нейродегенерацию дофаминергических нейронов, особенно на ранней стадии болезни. Коэнзим Q10 или убихинон обладает мощными антиоксидантными свойствами,защищая митохондриальные мембраны от окислительного стресса. Одно из клинических исследований коэнзима Q10 показало снижение инвалидности у пациентов с ранней стадией болезни Паркинсона, получавших высокие дозы препарата (до 1200 мг в день), тогда как при низких и средних дозах (300 и 600 мг ежедневно соответственно) изменений не наблюдалось. В другом случае 75 пациентов получали рандомизированное лечение с комбинацией креатина 10 г в день и коэнзима Q10 300 мг в день или с плацебо. Комбинированная терапия задержала когнитивное снижение по сравнению с группой плацебо.Митохинон (MitoQ) - синтетический антиоксидант,ориентированный на митохондрии,который хорошо переносится пациентами с болезнью Паркинсона. В двойном слепом плацебо-контролируемом исследовании, в котором участвовали 89 пациентов, одной группе (48 пациентов) вводили MitoQ в течение одного года в двух разных дозировках, тогда как вторая группа (41 пациент) получала плацебо. Никакой разницы между обеими группами по любому показателю прогрессирования болезни Паркинсона наблюдалось. Куркумин, защищающий функции митохондрий посредством нескольких механизмов, изучался в рандомизированном тройном слепом плацебо-контролируемом клиническом исследовании. Никаких существенных различий в отношении двигательных симптомов и качества жизни при болезни Паркинсона между группой, получавшей куркумин и группой плацебо не наблюдалось. В доклинических исследованиях было показано, что урсодезоксихолевая кислота защищает дофаминергические нейроны от окислительного стресса путем регуляции митохондриальной дисфункции. В настоящее время продолжается двухцентровое плацебо-контролируемое рандомизированное клиническом исследование на фазе 2 с участием 30 пациентов с ранней болезнью Паркинсона, получающих урсодезоксихолевую кислоту в дозе 30 мг/кг. В обзоре приведены данные клинических испытаний и для других препаратов для терапии болезни Паркинсона (креатин, эксенатид, пиоглитазон и т.д.).
4. Фармакологическое лечение нейрокогнитивных нарушений при шизофрении: повествовательный обзор
Pharmacological management of neurocognitive impairment in schizophrenia: A narrative review
Kyle Arsenault-Mehta et al.
Neuropsychopharmacology Reports 2023
Когнитивные дисфункции, как установлено, являются основным признаком шизофрении, который проявляется у 75% пациентов с шизофренией. По степени тяжести нарушения познавательных способностей варьируют от легкого дефицита до выраженных признаков. Имеющиеся данные свидетельствуют о том, что когнитивный дефицит возникает до постановки диагноза шизофрении и является предшественником деградации функциональных способностей, таких как род занятий и социальные функции. Никотиновые рецепторы отвечают за широкий спектр мозговых процессов, включая когнитивные функции в области обучения, внимания и памяти. Агонисты связывают и активируют никотиновые холинергические рецепторы и предположительно обладают определенным терапевтическое значением при расстройствах с когнитивной дисфункцией, таких как шизофрения и болезнь Альцгеймера. Варениклин является частичным агонистом и блокатором a-4-b-2 никотинового ацетилхолинового подтипа рецептора, это лекарство блокирует воздействие никотина на мозг и используется в клинической практике в качестве средства для прекращения курения. Влияние варениклина на когнитивные функции при шизофрении неоднозначно. Клиническое исследование варениклина с участием 87 пациентов (все курильщики) с дозами от 0 до 2 мг варениклина в день показало, что варениклин не усиливал когнитивные функции и не ухудшал никаких психических расстройств с некоторым слабым улучшением некоторых симптомов депрессии. У некоторых пациентов во время исследования наблюдались побочные эффекты, включая тошноту и рвоту. Энцениклин - препарат, проходящий клинические испытания для лечения когнитивных нарушений при болезни Альцгеймера и шизофрении. В двойном слепом, рандомизированном, плацебо-контролируемом исследовании принимали участие 319 пациентов больных шизофренией. Препарат или плацебо вводили в дозах 0,27 или 0,9 мг в день в течение 12 недель. Энцениклин хорошо переносился и продемонстрировал клиническую значимость и улучшение когнитивных функций у пациентов с шизофренией. Наиболее значимые эффекты наблюдались в группе, принимавшей 0,9 мг. Гуанфацин - селективный агонист a-2А-адренергических рецепторов, первоначально использовавшийся для лечения гипертонии. В рандомизированном клиническом исследовании принимали участие 28 пациентов с шизотипическим расстройством личности, которые получали гуанфацин или плацебо в дозе 2 мг/день. В группе гуанфацина наблюдались значительно более высокие показатели когнитивных способностей, социальных и функциональных навыков. В обзоре приведены данные клинических испытаний и других препаратов для терапии когнитивных дисфункций (D-циклосерин, ондансетрон, трописетрон и др.).
5. Потенциальные лекарства для лечения болезни Альцгеймера
Potential drugs for the treatment of Alzheimer’s disease
Tania Guadalupe Montero?Cosme et al.
Pharmacological Reports 2023, 75, 544–559
Деменция определяется как клинический синдром, характеризующийся прогрессирующим ухудшением когнитивных функций и способностей, связанных с памятью, языком, исполнительных и зрительно-пространственных функций, которые в конечном итоге приводят к утрате способностей выполнять базовые повседневные деятельности, вызывающая изменения в личности и поведении человека, пораженного этим заболеванием. Патогенез болезни Альцгеймера недостаточно изучен, поскольку считается, что это многофакторное заболевание. Однако формирование амилоидных бляшек, наличие аномальных агрегатов тау и нейровоспаление являются основными механизмами, связанными с прогрессированием заболевания. Последние исследования показали, что воспалительный процесс связан с образованием экстранейрональных отложений пептида амилоида-b и наличие гиперфосфорилированного тау внутри нейрональной сомы. Следовательно присутствие амилоида-b и гиперфосфорилированного тау способно активировать воспалительную реакцию. Однако хроническая активация этого процесса способствует нейродегенеративному прогрессированию, характерному для болезни Альцгеймера. Недавнее исследование показало, что использование препаратов с противовоспалительной активностью может быть ключом к замедлению симптомов заболевания. Использованию противовоспалительных препаратов в качестве дополнительной терапии против деменции в последние годы уделяется все больше внимания. В частности, было выдвинуто предположение, что нимесулид, ресвератрол и циталопрам могут уменьшать нейровоспаление и задержать развитие болезни Альцгеймера. Нимесулид - лекарственное средство, относящееся к группе нестероидных противовоспалительных препаратов. Эти препараты используются для лечения различных заболеваний, таких как артрит, лихорадка и болевые симптомы. В рандомизированном клиническом исследовании пациентам с болезнью Альцгеймера вводили 100 мг нимесулида или плацебо два раза в день в течение 24 недель. Результаты показали, что у пациентов,получавших препарат, не наблюдалось существенного изменения познавательных способностей, клинического статуса и деятельности в повседневной жизни по сравнению с контрольной группой, получавшей плацебо. Ресвератрол - вещество, принадлежащее к группе полифенолов, обладающее мощными антиоксидантными и противовоспалительными свойствами. Недавние работы подтвердили нейропротекторную активность ресвератрола против нейродегенеративных заболеваний. Пациенты с легкой и умеренной болезнью Альцгеймера получали лечение ресвератролом в течение 52 недель в дозе 1 г два раза в день перорально. По результатам испытаний сделан вывод, что ресвератрол модулирует нейровоспаление и может быть пригоден для лечения или профилактики психических расстройств. Циталопрам-селективный ингибитор обратного захвата серотонина, участвующий в модулировании формирования памяти, настроения и эмоционального состояния и, согласно предыдущим исследованиям, может значительно улучшить обучение и память за счет повышения синаптической пластичности. В клинических исследованиях циталопрама использовались дозы 10–15 мг в день в течение как минимум 9 недель. Результаты этих испытаний установили, что уменьшилось состояние возбуждения, депрессия,а также произошло улучшение когнитивных функций. В обзоре сделан вывод, что нимесулид, ресвератрол и циталопрам представляют собой хорошие варианты в качестве сопутствующего лечения для профилактики болезни Альцгеймера на ранних ее стадиях.
6 Текущие и будущие терапевтические стратегии лечения болезни Альцгеймера: обзор узких мест при разработке лекарств
Current and future therapeutic strategies for Alzheimer’s disease: an overview of drug development bottlenecks
Yong Peng et al.
Frontiers in Aging Neuroscience 2023, 15, 1206572
Болезнь Альцгеймера - наиболее распространенное хроническое нейродегенеративное заболевание. Оно характеризуется преимущественно когнитивными дисфункциями, такими как афазия и агнозия, а также психическими симптомами, такими как галлюцинации, бред и поведенческие отклонения, которые существенно снижают качество жизни пожилых людей. Несмотря на обширные исследования этиология болезни Альцгеймера остается неясной. Основные гипотезы-аномальное отложение белка амилоида-b, аномальное фосфорилирование тау-белка и воспаление нервной системы. В настоящее время FDA(Управление по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов США) одобрило одноцелевые препараты для лечения болезни Альцгеймера, такие как ингибиторы ацетилхолинэстеразы и антагонисты N-метил-D-аспартата (NMDA). Ингибиторы b-секретазы (BACE1) в первую очередь снижают выработку амилоида-b,однако их клинические испытания в основном оказались безуспешными. Ингибиторы BACE1 веруцестат, анабецестат и атабецестат представляют из себя производные гуанидина, которые успешно достигли стадий клинических испытаний. Однако два клинических исследования веруцестата на фазе 3 были досрочно прекращены из-за того, что препарат не смог замедлить когнитивное снижение у участников испытаний. Атабецестат, мощный ингибитор BACE1,снижает выработку амилоида-b при лечении болезни Альцгеймера. Однако на фазе 2/3 рандомизированное двойное слепое плацебо-контролируемое исследование атабецестата было прекращено досрочно из-за серьезных побочных явлений, связанных с печенью. Эленбесестат (E2609) представляет собой производное аминотиазина, являющееся ингибитором ВАСЕ-1.Клиническое исследование эленбесестата на фазе 1 с участием здоровых добровольцев показало, что уровень амилоида-b снижался при дозе 50 мг и увеличивался при дозах 100 и 400 мг. Семагацестат (LY450139) представляет собой неселективный низкомолекулярный ингибитор g-секретазы, который действует по тому же механизму, что и ингибиторы b-секретазы, направленные на уменьшение отложения амилоида-b. Перекрестные рандомизированные клинические исследования семагацестата в дозе 140 мг на фазе 3 показали, что препарат хорошо переносится и ни о каких проблемах с безопасностью не упоминалось. Однако в более позднем исследовании семагацестата на фазе 3 сообщалось значительно более высоком уровне побочных эффектов, например о потери веса у пациентов и кожных инфекциях. По этим причинам дальнейшие исследования были прекращены. Идалопирдин - селективный антагонист 5-НТ6-рецепторов,который усиливает уровень центрального ацетилхолина и активность нейронов, а также улучшает когнитивные функции на животных моделях. Комбинация идалопирдина с донепезилом при лечении болезни Альцгеймера на фазе 2 показала значительное улучшение когнитивных характеристик, однако монотерапия идалопирдином на фазе 3 не выявила статистически значимой эффективности. Маситиниб-пероральный ингибитор тирозинкиназы, обладающий нейропротекторным действием при нейродегенеративных заболеваниях. Клиническое исследование на фазе 3 терапии маситинибом при болезни Альцгеймера продемонстрировало значительное улучшение когнитивных показателей.
7. Систематический обзор фармакологических вмешательств в апатию при возрастных нейрокогнитивных расстройствах
A Systematic Review of Pharmacological Interventions for Apathy in Aging Neurocognitive Disorders
Christos Theleritis et al.
Brain Sciences 2023, 13(7), 1061
Апатия является частым нервно-психическим симптомом при возрастных нейрокогнитивных расстройствах. Она встречается у пациентов с болезнями Альцгеймера и Паркинсона, а также при деменции с тельцами Леви. Фармакологические вмешательства при апатии при возрастных нейрокогнитивных расстройствах сложны и недостаточно исследованы. В рандомизированном контролируемом клиническом исследовании не было выявлено существенных различий в показателях апатии между пациентами, принимавшими плацебо и донепезил, однако в двух других работах показатели апатии существенно улучшились. В целом сделан вывод, что донепезил продемонстрировал некоторое улучшение у апатичных пациентов с болезнью Альцгеймера. В 3-месячном многоцентровом рандомизированном контролируемом клиническом исследовании при приеме галантамина показатели апатии у 386 пациентов существенно не изменились. Еще в двух испытаниях наблюдалось улучшение показателей апатии у пациентов, принимавших галантамин. В целом клинические исследования продемонстрировали некоторую клиническую пользу галантамина. В неоднократных рандомизированных клинических исследованиях продолжительностью от 5 до 12 недель метилфенидат в дозах около 20 мг/сут показал значительные улучшения показателей апатии по сравнению с плацебо. Антидепрессанты в целом не продемонстрировали положительного эффекта у апатичных пациентов с болезнью Альцгеймера. В рандомизированном клиническом исследовании после назначения циталопрама наблюдалось незначительное влияние на показатели апатии. В другой работе комбинация мемантина и циталопрама значительно снижали показатели апатии по сравнению с комбинации мемантина с плацебо. Еще в одном исследовании бупропион в дозе 150 мг/день не смог улучшить показатели апатии по сравнению с плацебо. Эффективность и безопасность мемантина по сравнению с плацебо исследовались в рандомизированных клинических исследованиях на пациентах с деменцией при болезни Паркинсона или деменции с тельцами Леви. В 22-недельном клиническом испытании 25 участников с болезнью Паркинсона получали либо плацебо, либо мемантин в дозе 20 мг/день. Статистически не было установлено значительных различий в показателях апатии между группой, получавшей мемантин и плацебо. В 3-месячном рандомизированном клиническом исследовании в параллельных группах с 57 пациентов с дискинезией при болезни Паркинсона, принимавших амантадин в дозе 200 мг/день в течение 6 месяцев наблюдалось значительное ухудшение показателей апатии по сравнению с группой плацебо. В клиническом испытании у 120 пациентов с деменцией с тельцами Леви назначалось до 12 мг ривастигмина в день или плацебо в течение 20 недель с последующими 3 неделями отдыха. Сообщалось об улучшении показателей апатии при лечении ривастигмином. В целом апатия при возрастных нейрокогнитивных расстройствах изучена недостаточно. Сочетание соответствующих нефармакологических, медицинских и фармакологических терапевтических вмешательств у пациентов с возрастными нейрокогнитивными расстройствами могут позволить клиницистам выбирать оптимальные планы лечения.
8. Деменция с тельцами Леви: обзор перспективных методов лечения
Lewy Body Dementia: An Overview of Promising Therapeutics
Irina A. Skylar?Scott et al.
Current Neurology and Neuroscience Reports 2023, 23(10), 581-592
Деменция с тельцами Леви состоит из двух состояний: деменция с тельцами Леви и болезнь Паркинсона. В первом случае деменция возникает до или в течение года после появления двигательных признаков и симптомов, таких как брадикинезия, тремор покоя, ригидность и постуральная нестабильность, а в последнем случае деменция возникает на фоне идиопатической болезни Паркинсона в течение более 1 года. Когнитивные и психиатрические проявления деменции с тельцами Леви и болезни Паркинсона заметно ухудшают качество жизни, связанное со здоровьем. Таким образом существует необходимость модифицирующего заболевание и симптоматического лечения для облегчения бремени болезни для пациентов и лиц, осуществляющих уход за ними. В настоящее время основой терапии немоторных признаков и симптомов деменции с тельцами Леви-это методы лечения, которые обеспечивают умеренное симптоматическое облегчение. Препарат E2027 (ирсенонтрин) в рандомизированном клиническом исследовании фазы 1 с участием 112 здоровых взрослых был признан безопасным. Пероральное введение E2027 также хорошо переносилось во втором рандомизированном двойном слепом исследовании фазы 1 2022 г. с участием 74 здоровых пожилых людей. Наиболее частыми нежелательными явлениями были постпоясничные реакции и боли в спине. Еще одно исследование на фазе 2/3 продолжалось в течение 12 недель с участием 326 пациентов. По результатам испытания было отмечено, что в целом ирсенонтрин хорошо переносится с точки зрения серьезных нежелательных явлений. Однако в группе лечения наблюдалось ухудшение симптомов деменции с тельцами Леви по сравнению с группой плацебо. Кроме того, в группе ирсенонтрина наблюдались более высокие уровни головокружения, сонливости, ортостатической гипотензии и агрессии по сравнению с группой плацебо. Хотя этот препарат на сегодняшний день не показал явно положительных результатов, детальный анализ обнаружил тенденцию к улучшению амилоид-отрицательных показателей. Ингибитор тирозинкиназы нилотиниб одобрен FDA (Управление по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов США) при хроническом миелолейкозе. В 12-месячном двойном слепом рандомизированном клиническом исследовании фазы 2 с участием 75 пациентов с умеренной степенью болезни Паркинсона, получавших низкие дозы нилотиниба (150 мг),высокие дозы нилотиниба (300 мг) или плацебо, наблюдалось дозозависимое увеличение частоты серьезных нежелательных явлений и наблюдалась тенденция к увеличению частота падений в группе лечения. Тем не менее были сделаны выводы, что препарат достаточно безопасен. В обзоре приведены данные клинических испытаний и других препаратов для лечения деменции с тельцами Леви и болезни Паркинсона (нефламапимод, босунитиб, пимавансерин и т.д.).
9. Перспективные кандидаты для клинических испытаний лекарств: значение для клинического лечения болезни Альцгеймера в Китае
Promising candidates from drug clinical trials: Implications for clinical treatment of Alzheimer’s disease in China
Yuxia Cao et al.
Frontiers in Neurology 2022, 13, 1034243
Болезнь Альцгеймера - это форма деменции, которая поражает память, мышление и поведение. Это самая распространенная болезнь среди нейродегенеративных заболеваний. Симптомы включают когнитивную дисфункцию,психические проблемы, поведенческие нарушения и трудности выполнение повседневной деятельности. Поскольку население всего мира продолжает стареть, уровень заболеваемости болезнью Альцгеймера растет. Сейчас болезнь Альцгеймера является ведущей причиной смерти людей старше 75 лет. В китайских рекомендациях по диагностике и лечению болезни Альцгеймера в настоящее время используются 4 препарата, одобренные для облегчения когнитивных нарушений у пациентов с болезнью Альцгеймера. Это ингибиторы холинэстеразы донепезил, ривастигмин и галантамин и антагонист N-метил-D-аспартатных (NMDA) рецепторов мемантин. Кроме того применяются препараты для лечения психиатрических симптомов у пациентов с болезнью Альцгеймера. Симуфилам - низкомолекулярный пероральный препарат ,который, согласно полученным данным, замедляет нейродегенерацию. В 2017 г. было запущено исследование безопасности на фазе 1,в ходе которого 24 здоровых взрослых пациента получали по 50, 100 или 200 мг симуфилама. В 2019 г. было проведено исследование на фазе 2a с участием людей с легкой и тяжелой степенью болезни Альцгеймера. В настоящее время достигнуто соглашения с FDA (Управление по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов США) о проведении клинических исследований симуфилама на фазы 3.GV-971,также известный как олигоманнат натрия, представляет собой комбинацию олигосахаридов, полученную из морской водоросли Ecklonia kurome, которая используется в Китае для лечения болезни Альцгеймера. Результаты 36-недельного клинического исследования показали, что GV-971 проявляет высокую эффективность в улучшение когнитивных функций, а частота нежелательных явлений была сопоставима в группе лечения и группе плацебо. В 2019 г. GV-971 получил первое одобрение в Китае для лечения легких и тяжелых форм болезни Альцгеймера. Брекспипразол, частичный агонист дофаминовых D2-рецепторов,может быть полезен при лечении пациентов с возбуждением, связанным с болезнью Альцгеймера. В 12-недельном клиническом исследовании брекспипразол в дозах 1 мг и 2 мг значительно снижал показатели возбуждения и агрессии. Метилфенидат одобрен для лечения нарколепсии и синдрома дефицита внимания с гиперактивностью. Он может способствовать нейропротекции за счет увеличения уровня дофамина. Считается, что апатия у людей с болезнью Альцгеймера может быть вызвана снижением дофаминергической нейротрансмиссии. Неоднократные клинические исследования показали, что метилфенидат снижает апатию у пациентов с болезнью Альцгеймера и улучшает когнитивные функции при небольшом количестве побочных явлений. В обзоре проведен широкий анализ средств для лечения болезни Альцгеймера и апатии, разработанных и принятых в Китае по сравнению с другими странами и освещены перспективы дальнейших разработок в этом направлении.
10. Фармакологические и нефармакологические варианты лечения нарушений сна при болезни Альцгеймера
Pharmacological and non-pharmacological treatment options for sleep disturbances in Alzheimer’s disease
Binish Javed et al.
Expert Review of Neurotherapeutics 2023, 23(6), 501-514
Болезнь Альцгеймера является одним из наиболее распространенных нейродегенеративных заболеваний среди людей старшего возраста. При этом заболевании часто развиваются нарушения сна и циркадные ритмы пациентов и многие испытывают проблемы со сном, требующие фармакологического вмешательства. Болезнь Альцгеймера характеризуется прогрессирующим снижением когнитивных функций, вызванным бляшками (диффузными и нейритными) и накоплением аномальных белков в мозге, что приводит к образованию нейрофибриллярных сплетений. К этим белкам относятся внеклеточный амилоид- b и внутриклеточный гиперфосфорилированный тау. Текущие фармакологические исследования в области болезни Альцгеймера в основном сосредоточены на разработке модифицирующих заболевание лекарств, которые могут замедлить, остановить или обратить вспять прогрессирование заболевания. Эти агенты нацелены на различные мишени, включая выработку, агрегации и клиренс амилоида-b, а также фосфорилирование тау. Тем не менее ни один из этих препаратов на сегодняшний день не продемонстрировал эффективность в клинических исследованиях фазы 3.В результате в настоящее время существуют только симптоматические методы лечения болезни Альцгеймера. Нарушение сна и циркадных ритмов часто развиваются у пациентов с деменцией и значительное число из них испытывают трудности со сном. Пациенты с болезнью Альцгеймера часто испытывают уменьшение продолжительности ночного сна, частые ночные пробуждения, повышенное бодрствование в ночное время и ранним утром, а также чрезмерную сонливость в дневное время. Нарушения сна также могут негативно влиять на когнитивные функции, причем последние исследования показывают, что плохое качество сна может ускорить прогрессирование болезни Альцгеймера. В двухфазном рандомизированном клиническом исследовании 30 пациентов с болезнью Альцгеймера были поровну распределены для лечения тразодоном в дозе 50 мг или плацебо. Результаты показали, что тразодон не только улучшает параметры сна, но и приводит к общему улучшение циркадных ритмов. В рандомизированном плацебо-контролируемом клиническом исследовании с участием 157 пациентов, которые были случайным образом распределены в 3 группы лечения, использовались мелатонин пролонгированного действия в дозе 2,5 мг, обычный мелатонин в дозе 10 мг или плацебо. Было обнаружено, что лечение мелатонином показали небольшую тенденцию к увеличению ночного сна. Еще одно рандомизированное двойное слепое клиническое исследование включало участие 80 амбулаторных пациентов с легкой и средней степени тяжести болезни Альцгеймера в возрасте от 50 до 85 лет. Начальная фаза включала лечение плацебо в течение двух недель. Затем пациенты были распределены в соотношении 1:1 для терапии 2 мг мелатонина пролонгированного действия или плацебо каждую ночь в течение 24 недель с последующим приемом плацебо в течение двух недель.Пациенты в группе лечения показали значительное улучшение когнитивных способностей по сравнению с теми, кто принимал плацебо. В обзоре также подробно освещена нефармакологическая терапия нарушений сна при болезни Альцгеймера (физическая активность, светотерапия, точечный массаж и др.).