Новости в области разработки инновационных лекарств
Дайджест №8 (январь 2024)
Подготовлено Отделом информации ИФАВ РАН
1. Эффективность и безопасность зуранолона,начатого одновременно с исследованием антидепрессантной активности у взрослых с большим депрессивным расстройством: результаты исследования CORAL фазы 3
Efficacy and safety of zuranolone co-initiated with an antidepressant in adults with major depressive disorder: results from the phase 3 CORAL study
Sagar V. Parikh et al.
Neuropsychopharmacology 2023
Зуранолон - новый антидепрессант для лечения послеродовой депрессии,одобренный FDA (Управление по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов) 4 августа 2023 г. Препарат является синтетическим нейроактивным стероидом и позитивным аллостерическим модулятором рецепторов гамма-аминомасляной кислоты (ГАМК). Послеродовая депрессия - одно из наиболее распространенных медицинских расстройств во время и после беременности,негативно влияющая как на мать, так и на ребенка. В двойном слепом, рандомизированном, амбулаторном, плацебо-контролируемом клиническом исследовании фазы 3 участвовали женщины в возрасте от 18 до 45 лет со сроком беременности 6 месяцев или меньше. Зуранолон назначался перорально в дозе 30 мг ежедневно в течение 2 недель с рандомизацией 1:1 в группах плацебо: зуранолон. Зуранолон улучшил основные показатели симптомов депрессии и в целом хорошо переносился. Последние работы демонстрируют эффективность зуранолона также и при лечении большого депрессивного расстройства. Большое депрессивное расстройство-это психическое заболевание, которое может привести к инвалидности и функциональным нарушениям, которые не поддаются стандартному лечению. В третьей фазе исследования CORAL оценивались эффективность и безопасность зуранолона в дозе 50 мг, назначаемого одновременно со стандартной антидепрессантной терапией по сравнению с совместным назначением плацебо. Пациенты были в возрасте от 18 до 64 лет с диагнозом большое депрессивное расстройство с симптомами, присутствующими в течение ?4 недель. 534 участника рандомизировали 1:1 в группу слепого перорального приема зуранолон + «стандартная антидепрессантная терапия» один раз в день или плацебо + «стандартная антидепрессантная терапия» один раз в день в течение 14 дней в амбулаторных условиях, затем продолжали открытую стандартную антидепрессантную терапию еще 28 дней. Результаты испытания показали, что зуранолон в дозе 50 мг по сравнению с плацебо приводил к улучшение депрессивных симптомов на ранних этапах заболевания. Препарат, как правило, хорошо переносился без новых данных по безопасности по сравнению с ранее изученными более низкими дозами. Эти результаты подтверждают терапевтический потенциал зуранолона при лечении взрослых с большим депрессивным расстройством.
2. Мотиксафортид: первое одобрение
Motixafortide:First Approval
Drugs 2023, 83(17), 1635-1643
Рак- это совокупность заболеваний, ставших в настоящее время центральной проблемой и приоритетом в общественном здравоохранении, поскольку он представляет собой ведущую причину смертности и заболеваемости во всем мире. Описывается как патогенный процесс неконтролируемого роста и распространения клеток, приводящий к заболеванию, способному проникать и разрушать нормальные ткани организма и распространяться во всем организме. Множественная миелома, известная также как опухоль костного мозга и острый миелоидный лейкоз трудно поддаются лечению. Одним из наиболее успешных подходов считается введение пациенту собственных или донорских гемопоэтических (кроветворных) стволовых клеток. Новый препарат мотиксафортид стимулирует выработку таких клеток, а также сенсибилизирует опухоли к ингибиторам иммунных контрольных точек и химиотерапии. Он также показал эффективность и безопасность в лечении аденокарциномы поджелудочной железы. Мотиксафортид (BL-8040) представляет собой синтетический циклический пептид, состоящий из 14 аминокислот, который действует как селективный антагонист рецептора CXCR4.Целью для препарата является хемокиновый рецептор CXCR4-известная терапевтическая мишень в лечении онкологических заболеваний. Данный рецептор сверхэкспрессируется в клетках различных раковых опухолей.CXCR4 участвует в процессах роста, ангиогенеза, метастазирования, инвазии и в развитии резистентности. Сверхэкспрессия рецептора CXCR4,как было обнаружено в результате исследований, ассоциируется с неблагоприятным прогнозом. Мотиксафортид получил одобрение FDA (Управление по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов) 11 сентября 2023 г. для использования в сочетании с филграстимом для мобилизации стволовых клеток для аутологичной трансплантации при множественной миеломе. В рандомизированном двойном слепом плацебо-контролируемом исследовании оценивалась безопасность и эффективность комбинации мотиксафортид + филграстим по сравнению с комбинацией плацебо + филграстим для мобилизации гемопоэтических стволовых клеток. Первая часть исследования включала 12 пациентов и представляла собой одноцентровый открытый вводный период для определения дозы мотиксафортида. Часть 2 исследования представляла собой двойное слепое плацебо-контролируемое многоцентровое исследование, в котором 122 пациента были рандомизированы в соотношении 2:1 для получения либо подкожно инъекционного мотиксафортида + филграстим, либо плацебо + филграстим.В исследовании GENESIS фазы 3 67,5% пациентов, получавших мотиксафортид в сочетании с филграстимом, достигли цели по сбору CD34+ клеток по сравнению с 9,5% в группе плацебо. В обзоре сделан вывод, что мотиксафортид-перспективный пептидный препарат для лечения онкологических заболеваний. В сочетании с филграстимом мотиксафортид является безопасным и эффективным мобилизатором стволовых клеток, которые хорошо приживляются у реципиентов. Предварительные данные указывают на то, что показания для применения мотиксафортида существенно расширятся в ближайшей перспективе, а препарат прочно войдет в арсенал средств противораковой терапии.
3. Сигма-рецепторы как мишень для лечения нейродегенеративных заболеваний и расстройств нервно-психического развития
Targeting Sigma Receptors for the Treatment of Neurodegenerative and Neurodevelopmental Disorders
Dicson S. Malar et al.
CNS Drugs 2023, 37, 399–440
Болезнь Альцгеймера - нейрогенеративное заболевание с прогрессирующей потерей когнитивных функций, обычно связанной с возрастом и невропатологией. Заметные симптомы, такие как потеря памяти и языковые проблемы, начинаются, когда происходит повреждение нейронов, ответственных за эти когнитивные функции. Другие симптомы, связанные с основными телесными функциями, такие как ходьба и глотание, впоследствии возникают по мере прогрессирования заболевания. Сигма-рецепторы классифицируются как отдельный класс внутриклеточных рецепторов. Среди них рецептор cигма-1 лучше всего изучен со стороны фармакологического применения. Этот рецептор со средней или высокой степенью аффинности связывает широкий спектр химических соединений самых разных структурных классов и разнообразных терапевтических и фармакологических свойств. Указанный рецептор участвует в формировании многих нейрологических и психиатрических состояний. Предполагается, что он действует как сенсор нормального функционирования кальция. В исследованиях последних лет была показана роль нарушения кальциевой сигнализации в патогенезе болезней Альцгеймера и Хантингтона. Таким образом рецептор сигма-1 является перспективным объектом, который можно рассматривать как потенциальную терапевтическую мишень для лечения нейропатологических заболеваний. Амантадин - слабый антагонист NMDA, имеющий сродство к рецептору сигма-1.Этот препарат давно используется для лечения болезни Паркинсона. В настоящее время применяется форма препарата пролонгированного действия, чтобы помочь справиться с симптомами болезни Паркинсона в течение дня, а не предоставлять краткосрочное облегчение. Амантадин пролонгированного действия предназначен для медленного высвобождения препарата в течение нескольких часов, обеспечивая более стабильный уровень препарата в крови и, следовательно, более стабильный контроль симптомов. Амантадин пролонгированного действия также имеет более низкую вероятность возникновения определенных побочных эффектов, таких как тошнота и головокружение, по сравнению с амантадином немедленного высвобождения. Были проведены три клинические исследования амантадина пролонгированного действия на пациентах с рассеянным склерозом в отношении безопасности препарата и нарушения ходьбы. Амантадин пролонгированного действия в дозах 137 мг (165 пациентов) и 274 мг (132 пациента) улучшил скорость ходьбы по сравнению с группой плацебо (174 пациента). Флувоксамин является сильным агонистом рецептора сигма-1 и обладает мощным антидепрессивным эффектом. Недавние исследования показали, что он может помочь в лечении COVID-19.В открытом клиническом исследовании флувоксамин продемонстрировал антидепрессивную активность у пациентом с рассеянным склерозом. Придопидин, являющийся селективным лигандом рецептора сигма-1, в настоящее время находится на поздних стадиях клинических испытаний для лечения болезней Альцгеймера, Хантингтона и бокового амиотрофического склероза. Придопидин прошел рандомизированное двойное слепое клиническое исследование для лечения болезни Хантингтона. Препарат был неэффективен в дозах 20 мг/день и 45 мг/день. Однако более высокие дозы придопидина (90 мг/день и выше) или более длительные периоды лечения показывают многообещающие улучшения в некоторых аспектах болезни Хантингтона. В обзоре приведены данные клинических испытаний и других лигандов рецептора сигма-1 (афобазол, фенфлурамин, флуоксетин и др.).
4. Новые соединения в лечении шизофрении - выборочный обзор
Novel Compounds in the Treatment of Schizophrenia - A Selective Review
Evangelia Maria Tsapakis et al.
Brain Sciences 2023, 13(8), 1193
Шизофрения - хронический нервно-психический синдром, существенно влияющий на повседневные функции и качество жизни. Лечение шизофрении остается серьезной проблемой в клинической практике, несмотря на огромный прогресс в психофармакологических исследованиях. Важными патогенными факторами, по предположительным данным, полученным в исследованиях, являются генетическая предрасположенность, условия жизни в раннем детстве, нейробиологические нарушения, психологические и социальные взаимодействия. В настоящее время активно изучаются нейробиологические механизмы заболевания, однако единой органической причины пока не установлено. Основным методом лечения шизофрении является использование антипсихотиков, которые могут привести к улучшению социального функционирования, действуя как на негативные и острые, так и на продуктивные симптомы психоза и препятствуя его дальнейшему развитию. Комбинация оланзапин/самидорфан была одобрена FDA (Управление по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов США) для лечения взрослых с шизофренией или биполярным расстройством 1 типа в июне 2021 г. Этот метод лечения можно использовать для поддерживающей монотерапии или при лечении острых психотических, маниакальных или смешанных эпизодов. Оланзапин, действующий преимущественно через дофаминовые и 5-HT-рецепторы-одобренный антипсихотик второго поколения для лечения шизофрении и биполярного расстройства 1 типа. Самидорфан представляет собой опиоидный антагонист, действующий преимущественно на м-опиоидный рецептор. Целью 4-недельного рандомизированного двойного слепого исследования фазы 3,проведенного на 352 больных шизофренией в стадии обострения, была оценка антипсихотической эффективности и безопасности комбинации оланзапин/самидорфан. Результаты испытаний показали значительное улучшение состояния участников по сравнению с группой плацебо. Комбинация оланзапин/самидорфан была столь же эффективна, как и оланзапин, хорошо переносилась и имела профиль безопасности, аналогичный таковому у оланзапина. Наиболее частыми нежелательными явлениями для обоих вариантов терапии были увеличение веса, сонливость и сухость во рту. В еще одном 6-месячном клиническом исследовании с участием 561 пациента со стабильной шизофренией оценивались побочные явления при лечении комбинацией оланзапин/самидорфан по сравнению с монотерапией оланзапином. По сравнению с оланзапином использование комбинации приводило к меньшему увеличению веса. По результатам испытаний были сделаны выводы о положительном влиянии добавления самидорфана к оланзапину на его общую переносимость и особенно на увеличение веса, вызванное оланзапином, без различий в антипсихотической эффективности. Луматеперон - антипсихотик бутирофенонового ряда, одобренный FDA в 2019 г. для лечения шизофрении. Он является мощным антагонистом пресинаптического 5-НТ2А,частичным агонистом и постсинаптическим антагонистом дофаминовых D2-рецепторов,а также фосфопротеиновым модулятором дофаминовых рецепторов. Его одобрение было основано на результатах двух рандомизированных двойных слепых плацебо-контролируемых клинических исследованиях фазы 2 и 3,в которых луматеперон показал эффективность в качестве антипсихотического средства у взрослых с шизофренией в обострении. Луматеперон в дозе 42 мг показал значительную антипсихотическую эффективность по сравнению с плацебо и также продемонстрировал благоприятный профиль безопасности, не связанный с экстрапирамидными побочными эффектами. В обзоре подробно рассмотрен также ряд других препаратов для лечения шизофрении (брилароксазин, эмраклидин, улотаронт и т.д.).
5. Шафран как перспективная терапия диабета и болезни Альцгеймера: механистический взгляд
Saffron as a promising therapy for diabetes and Alzheimer's disease: mechanistic insights
Sarvin Sanaie et al.
Metabolic Brain Disease 2023, 38(1), 137-162
Распространенность болезни Альцгеймера и сахарного диабета увеличивается по мере старения общества и становится все более распространенной и важной социальной проблемой во всем мире. Накопление b-амилоидных бляшек и нейрофибриллярных клубков тау-белков в мозге являются признаками болезни Альцгеймера. Диабет признан основным фактором риска развития болезни Альцгеймера. Предполагается, что инсулинорезистентность участвует в агрегации амилоида-b в головном мозге. Предполагается, что диабетическое состояние может привести к патологии болезни Альцгеймера, запуску каскада процессов, включая воспаление и митохондриальную дисфункцию. Из-за ряда побочных эффектов синтетических химических препаратов и их высокой стоимости использование фитотерапии последнее время привлекает внимание к лечению диабета и болезни Альцгеймера. Шафран (Crocus sativus L.) и его активные ингредиенты проявляют противовоспалительные, антиоксидантные, антидиабетические и противоаритмические свойства. Он использовался в течение долгого времени в качестве пищевой добавки и продемонстрировал ряд примеров терапевтического использования. В отдельных исследованиях отмечен нейропротекторный эффект шафрана и его улучшающее воздействие на когнитивные функции, обучение и память. Исследования in vitro и in vivo показали, что шафран оказывает благотворное воздействие на пациентов с диабетом и может рассматриваться как многообещающее средство в профилактике диабетических осложнений. Пероральное применение шафрана в дозе 100 мг/сут в течение 12 недель у пациентов с диабетом снижало уровень холестерина. Результаты 5 рандомизированных клинических контролируемых исследований с участием 325 пациентов продемонстрировали, что прием 30 мг экстракта шафрана в день в течение 12-48 недель может улучшить когнитивные функции у пациентов с легкими когнитивными нарушениями или болезнью Альцгеймера. Сообщалось, что нейропротекторное действие физиологически активных компонентов шафрана кроцина и кроцетина может быть вызвано уменьшением митохондриальной дисфункции. При болезни Альцгеймера шафран, по-видимому, ингибирует образование и накопление b-амилоидных бляшек, которые являются характерными для патологии болезни Альцгеймера. Шафран также продемонстрировал потенциал улучшения памяти и познания при болезни Альцгеймера. На моделях болезни Паркинсона шафран демонстрирует защиту дофаминергических нейронов, которые дегенерируют при этом заболевании. Экстракт шафрана может уменьшить окислительный стресс, нейровоспаление и улучшить двигательную функцию на моделях болезни Паркинсона. Имеются клинические данные, что ежедневное потребление шафрана в дозе 200 мг пациентами с ишемией обнаруживает меньшую тяжесть инсульта в группе вмешательства по сравнению с группой плацебо. В обзоре сделаны выводы, что физиологически активные составляющие шафрана могут улучшить антиоксидантную защиту и окислительный стресс, а также уменьшить отложения b-амилоида как наиболее важного компонента в механизме прогрессирования нейродегенеративных заболеваний. Поэтому даются рекомендациии по рассмотрению возможности проведения когортных и крупных клинических исследований для оценки эффективности соединений шафрана при нейродегенеративных заболеваниях.
6. Стратегии лечения деменции, связанной с заболеванием, помимо болезни Альцгеймера: обновленная информация
Strategies for Treatment of Disease-Associated Dementia Beyond Alzheimer's Disease: An Update
Sabiya Samim Khan et al.
Current Neuropharmacology 2023, 21(2), 309–339
Когнитивные нарушения, связанные с некоторыми неврологическими расстройствами, становятся растущей проблемой для общества, поскольку заболеваемость растет с каждым годом по мере общего старение населения. Молекулярный механизм, лежащий в основе формирования памяти и познания, был тщательно изучен, что привело к открытию многих потенциальных терапевтических целей на сегодняшний день. Многие заболевания связаны с деменцией и когнитивными нарушениями. Когнитивные дисфункции возникают вследствие ряда патологических изменений, происходящих в нейронах из-за основных патологических состояний, таких как болезнь Альцгеймера, болезнь Паркинсона, синдром дефицита внимания с гиперактивностью, а также нейробиологических состояний, такие как стресс, тревога, депрессия, шизофрения и т.д. Болезнь Паркинсона является вторым наиболее распространенным нейродегенеративным заболеванием после болезни Альцгеймера. Заболевание патологически характеризуется дегенерацией дофаминергических нейронов черной субстанции и наличием интрацитоплазматических включений (тельца Леви) в остаточных дофаминергических нейронах. Болезнь Паркинсона представляет собой преимущественно двигательное расстройство, клинически характеризующееся тремором покоя,ригидностью, гипокинезией и постуральной неустойчивостью. Тем не менее деменция является наиболее изнурительным симптомом, связанным с прогрессированием заболевания и представляет серьезную проблему для пациентов и лиц, осуществляющих уход за ними. Деменция при болезни Паркинсона включает зрительные и слуховые галлюцинации, чувствительность к нейролептикам, когнитивные колебания и нарушения сна. К симптомам также относятся потеря способности принимать решения, негибкость в адаптации к изменениям, дезориентацию в знакомой обстановке, проблемы с обучением новым навыкам, трудности с концентрацией внимания, потеря кратковременной и долговременной памяти, проблемы с использованием и пониманием языка. Дофаминергические нейроны в разных областях мозга играют решающую роль в модуляции различных процессов, связанных с обучением и памятью. Помимо дофаминергического дефицита при деменции при болезни Паркинсона также наблюдаются холинергические, норадренергические и серотонинергические дисфункции. Ингибиторы холинэстеразы ривастигмин и донепезил являются лицензированными средствами для лечения когнитивной дисфункции или деменции. Клинические исследования донепезила в дозах 5–10 мг выявили улучшение когнитивных и исполнительных функций у пациентов с деменцией при болезни Паркинсона. В другом клиническом исследовании пациенты с болезнью Паркинсона получали прамипексол в дозе 1,5 мг/день или плацебо в течение 6–9 месяцев, а затем группе плацебо был назначен прамипексол на общую продолжительность до 15 месяцев. По результатам испытаний сделан вывод, что дифференциация при раннем и поздним начале приема прамипексола, была незначительной, что не поддерживают гипотезу о том, что прамипексол оказывает модифицирующее воздействие на заболевание. Ингибитор оксидазы В (МАО-В) разагилин завершил клиническое исследование фазы 2 в лечении деменции у пожилых пациентов с болезнью Альцгеймера и исследование показало его потенциальный терапевтический эффект при симптоматическом лечении когнитивных расстройств у пациентов с нейродегенеративными заболеваниями. В обзоре подробно рассмотрены и терапия деменции при других заболеваниях (деменция, связанная с инсультом, деменция при травмах головного мозга, лобно-височная деменция и т.д.).
7. Обзор перспективных исследований лекарств,посвященных снижению уровня бета-амилоида в мозге для предотвращения и лечения деменции
Review of Advanced Drug Trials Focusing on the Reduction of Brain Beta-Amyloid to Prevent and Treat Dementia
Boris Decourt et al.
Journal of Experimental Pharmacology 2022, 14, 331-352
Болезнь Альцгеймера является наиболее распространенным нейродегенеративным заболеванием и обычно поражает пациентов старше 65 лет. Примерно в этом возрасте в мозге пациентов с болезнью Альцгеймера наблюдается заметное увеличение гибели нейронов, что часто приводит к значительной потере когнитивных способностей. Затронутые когнитивные функции включают информацию, способности к запоминанию, распознаванию и языковые навыки. В настоящее время нет подтвержденных методов лечения, которые могли бы надежно бороться с болезнью Альцгеймера. Внеклеточные бляшки амилоида-b и внутриклеточные нейрофибриллярные клубки гиперфосфорилированного тау являются отличительными чертами болезни Альцгеймера и вероятно играют решающую роль в патологическом прогрессировании заболевания. За последние десятилетия низкомолекулярные препараты широко применяются в качестве способа модуляции ферментов и рецепторов. Благодаря точному химическому дизайну низкомолекулярные лекарства могут определенным образом воздействовать на ферменты или рецепторы. Такое нацеливание является эффективным способом ограничить действие препарата одним процессом, тем самым снижая риск каскадного эффекта и побочных явлений. Кроме того, количественная оценка дозы препарата, необходимой для предотвращения токсичности, относительно проста, поскольку обычно затрагивается только один молекулярный путь. Леветирацетам - противосудорожный препарат, предположительно ингибирующий передачу сигналов кальция. Годичное клиническое исследование, в котором леветирацетам вводился в дозе от 500 до 2000 мг пациентам с болезнью Альцгеймера, у которых были зарегистрированы эпизоды судорог, показало улучшение беглости речи и внимания. Побочные эффекты включали сонливость, головную боль и недостаток энергии. Одним из низкомолекулярных препаратов, который потенциально предотвращает накопление амилоида-b, является симуфилам. Было проведено клиническое исследование фазы 2b по сравнению симуфилама в дозах 50 мг и 100 мг два раза в день в течение 28 дней с плацебо у 64 пациентов с легкой и умеренной формой болезни Альцгеймера.GV-971 (олигоманнат натрия) является еще одним препаратом, способным регулировать деградацию амилоида-b. Олигоманнат натрия представляет собой смесь кислых линейных олигосахаридов, выделенных из бурых водорослей. Хотя механизм его действия неясен, один из предполагаемых вариантов заключается в том, что это соединение разрушает агрегаты амилоида-b. Клиническое исследование фазы 3 было проведено с участием 818 пациентов в Китае, в результате чего в группе лечения участников с легкой и умеренной формой болезни Альцгеймера были более высокие когнитивные показатели, чем в группе плацебо через 4, 12, 24 и 36 недель. В августе 2020 года в нескольких центрах по всему миру начато еще одно клиническое исследование олигоманната натрия фазы 3,в котором приняли участие 2046 участников с легкой и умеренной формой болезни Альцгеймера, которое продлится до 2025 г. В обзоре также подробно рассмотрены клинические данные одобренных FDA (Управление по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов США) перепрофилированных низкомолекулярных препаратов, а также активная и пассивная иммунотерапии против амилоида-b.
8. Долгосрочная эффективность и безопасность зонисамида для лечения паркинсонизма у пациентов с деменцией с тельцами Леви: открытое продление фазы 3 рандомизированного контролируемого исследования
Long-Term Efficacy and Safety of Zonisamide for Treatment of Parkinsonism in Patients With Dementia With Lewy Bodies: An Open-Label Extension of a Phase three Randomized Controlled Trial
Toshinari Odawara et al.
The American Journal of Geriatric Psychiatry 2022, 30(3), 314-328
Деменция с тельцами Леви - вторая по распространенности форма деменции после болезни Альцгеймера. Заболевание характеризуется прогрессирующими функциональными нарушениями с основными клиническими признаками, такими как нарушение когнитивных функций, зрительные галлюцинации и паркинсонизм. Патологическое сходство между деменцией с тельцами Леви и болезнью Паркинсона, особенно появление обильных телец Леви, состоящих в основном из альфа-синуклеина в мозге и вегетативной нервной системе, указывают на то, что оба расстройства являются частью одного и того же спектра заболеваний. Леводопа эффективна при паркинсонизме при деменции с тельцами Леви и болезни Паркинсона с деменцией, хотя риск ухудшения поведенческих и психологических симптомов деменции, включая зрительные галлюцинации и делирий, является фактором, ограничивающим дозу. Противоэпилептический препарат зонисамид применятся как средство для лечения болезни Паркинсона в дозах 25 или 50 мг/день. Зонисамид улучшал двигательную дисфункцию при болезни Паркинсона или деменции с тельцами Леви без ухудшения психиатрических симптомов. В 12-недельном рандомизированном плацебо-контролируемом двойном слепом клиническом исследовании фазы 3 участвовали 335 амбулаторных пациентов в возрасте от 20 до 89 лет с диагнозом деменция с тельцами Леви. После 4-недельного периода наблюдения, в течение которого все пациенты получали одинарное слепое плацебо, чтобы устранить эффект плацебо. Далее пациенты были рандомизированы в соотношении 1:1:1 для получения плацебо или зонисамида в дозах 25 или 50 мг один раз в день в течение 12 недель в условиях двойного слепого исследования. В течение последующего 40-недельного открытого периода продления все пациенты первоначально получали зонисамид в дозе 25 мг/день в течение ?2 недель. После этого назначалась гибкая дозировка зонисамида 25 мг/день или 50 мг/день в зависимости от состояния больного, при этом измененная дозировка сохранялась более 2 недель. Основными нежелательными реакциями на терапию были снижение аппетита и сонливость, которые встречались с одинаковой частотой как в группе плацебо, так и в группе зонисамида, причем частота возникновения нежелательных явлений не увеличилась в течение открытого периода. В заключение сделаны выводы, что подтверждена эффективность зонисамида в дозах 25 или 50 мг/день при длительном лечении паркинсонизма у пациентов с деменцией с тельцами Леви без ухудшения психических симптомов или когнитивных функций. Таким образом зонисамид в качестве дополнения терапии леводопой может представлять собой полезный вариант лечения паркинсонизма с деменцией с тельцами Леви.
9. Управление деменцией при болезни Паркинсона: обновление текущих доказательств и будущие направления
Parkinson Disease Dementia Management: an Update of Current Evidence and Future Directions
Oliver Phillips et al.
Current Treatment Options in Neurology 2023, 25, 93–119
Болезнь Паркинсона - второе по распространенности нейродегенеративное расстройство после болезни Альцгеймера. По сравнению с болезнью Паркинсона без деменции, болезнь Паркинсона с деменцией связана с худшим качеством жизни, инвалидностью и обременением попечителей. Управление болезнью Паркинсона с деменцией многогранно, так как клиницисты должны учитывать симптомы когнитивных нарушений, психоза, настроения, а также моторные и немоторные симптомы. Мемантин является антагонистом N-метил-D-аспартатных (NMDA) рецепторов. В трех двойных рандомизированных плацебо-контролируемых клинических испытаниях исследовали мемантин для лечения когнитивных нарушений при болезни Паркинсона с деменцией. В одном из них участвовали 120 участников с болезнью Паркинсона с деменцией и препарат не продемонстрировал значительного различия в когнитивных или нейропсихиатрических аспектах между плацебо и 20 мг мемантина в день. Однако в том же испытании участвовали 75 пациентов с деменцией с тельцами Леви и мемантин в дозе 20 мг в день показал значительно улучшенные нейропсихиатрические результаты по сравнению с группой плацебо. Эффективность расагилина, ингибитора MAO-B, часто используемого при лечении моторных симптомов болезни Паркинсона с легкими когнитивными нарушениями, был исследован в двух двойных слепых рандомизированных плацебо-контролируемых исследований. Первое из них продемонстрировало, что у 55 пациентов с болезнью Паркинсона без деменции при дозе 1 мг расагилина в день в течение 3 месяцев улучшились показатели словесной беглости и внимания по сравнению с группой плацебо. Однако другое клиническое исследование на 170 пациентах с болезнью Паркинсона с легкими когнитивными нарушениями показало, что 1 мг расагилина в день в течение 24 недель не показал значительных когнитивных улучшений. В обзоре сделан вывод, что расагилин пригоден в качестве дополнительной терапии моторных симптомов, но не для когнитивных симптомов. Пимавансерин был одобрен FDA (Управление по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов США) в 2016 г. для лечения болезни Паркинсона с психозами. В двойном слепом рандомизированном плацебо-контролируемом клиническом исследовании фазы 3 с участием 185 пациентов с болезнью Паркинсона с психозами, пимавансерин в дозе 40 мг в день показал большее снижение психотических симптомов, чем в группе плацебо. Пимавансерин хорошо переносился без ухудшение моторных характеристик. В ряде работ признано, что креатин и коэнзим Q10 имеют нейропротекторные эффекты из-за их антиоксидатных свойств, причем каждый препарат в отдельности не дает клинических эффектов у пациентов с болезнью Паркинсона. Однако в сочетании креатин в дозе 5 г два раза в день и коэнзим Q10 в дозе 100 мг три раза в день снижал скорость деградации когнитивных функций в течение 12 и 18 месяцев в двойном слепом рандомизированном плацебо-контролируемом исследовании у 75 пациенты с болезнью Паркинсона с легкими когнитивными нарушениями.В обзоре приведены клинические данные и других препаратов для терапии болезни Паркинсона с легкими когнитивными нарушениями (пирепемат, мевидален, кветиапин и др.).
10. Переход с разагилина на сафинамид в качестве дополнительной схемы терапии пациентов с леводопой: обзор литературы
Switching from Rasagiline to Safinamide as an Add-On Therapy Regimen in Patients with Levodopa:A Literature Review
Pilar Sanchez Alonso et al.
Brain Sciences 2023, 13(2), 276
Болезнь Паркинсона - сложное, прогрессирующее, возрастное заболевание, характеризующееся потерей дофаминергических нейронов, а также накоплением неправильно свернутого а-синуклеина, называемого тельцами Леви. Это приводит к обширному повреждению нейронов, продуцирующих дофамин, что в свою очередь вызывает дефицит дофамина в среднем мозге. Леводопа продолжает оставаться наиболее эффективным препаратом для симптоматического лечения болезни Паркинсона. Однако хроническое лечение леводопой в большинстве случаев связано с двигательными осложнениями у пациентов по мере прогрессирования заболевания. Поэтому клиницистам рекомендуется начинать прием леводопы с низких доз и постепенно повышать их. Дополнительные терапевтические препараты, такие как ингибиторы группы МАО-В сафинамид и разагилин могут быть желательным дополнением к терапии. Использование ингибиторов МАО-В для лечения болезни Паркинсона продемонстрировало их терапевтические преимущества, хорошую переносимость и безопасность, а также низкую частоту побочных эффектов. В целом эффективность сафинамида и разагилина в отношении двигательных симптомов при болезни Паркинсона была доказана. В различных исследованиях было показано, что эти препараты улучшают не только двигательную функцию, но и повседневную деятельность и качество жизни. Однако хотя разагилин и сафинамид относятся к ингибиторам МАО-В,между ними имеются различия. Разагилин может использоваться либо в качестве монотерапии (без леводопы),либо в качестве дополнительной терапии (с леводопой, либо с агонистами дофамина) при болезни Паркинсона. В отличие от него сафинамид используется для лечения пациентов с болезнью Паркинсона с колеблющимися симптомами средней и поздней стадии при стабильной дозе леводопы. Многочисленные исследования показали, что сафинамид и разагилин эффективны и безопасны в сочетании с леводопой. Среди наиболее частых побочных эффектов, зарегистрированных в клинических исследованиях сафинамида - дискинезия, падения, тошнота.В свою очередь нежелательными явлениями, вызываемые разагилином, являются головные боли, головокружения и бессонница. Доказательства эффективности сафинамида и разагилина в отношении двигательных симптомов при болезни Паркинсона были изучены в двух клинических рандомизированных двойных слепых плацебо-контролируемых исследованиях. Эффективность и безопасность сафинамида (50 мг/день и 100 мг/день) в качестве дополнительного препарата при терапии леводопой у пациентов со средней и поздней стадией болезни Паркинсона с двигательными колебаниями были подтверждены еще в одном дополнительном исследовании. Он также показал улучшение двигательной функции, а также общего клинического статуса и повседневной деятельности пациентов. Специальный анализ подгрупп пациентов с дискинезией от умеренной до тяжелой степени показал ее снижение при приеме сафинамида в дозе 100 мг/сут по сравнению с группой плацебо. В двойном клиническом слепом плацебо-контролируемом исследовании пациенты с ранней стадией болезни Паркинсона были рандомизированы с дозами разагилина 1 мг/день в течение 18 месяцев, 2 мг/день в течение 18 месяцев и плацебо в течение девяти месяцев, а затем разагилин по 1 мг/день в течение девяти месяцев. В сравнении с группами плацебо разагилин в дозе 1 или 2 мг/день ассоциировался с более медленной скоростью ухудшения состояния пациентов в группах активных препаратов. В целом сделан вывод,что ингибиторы МАО-В являются полезным вариантом лечения болезни Паркинсона. В сочетании с общим хорошим профилем безопасности такая терапия приводит к значительному улучшению качества жизни пациентов.