Новости в области разработки инновационных лекарств
Дайджест №10 (март 2024)
Подготовлено Отделом информации ИФАВ РАН
1. Нирогацестат: первое одобрение
Nirogacestat: First Approval
Susan J. Keam
Drugs 2024
Десмоидные опухоли (также называемые агрессивным фиброматозом) - это редкие опухоли мягких тканей, которые не метастазируют, однако способны к инвазии в локальных тканях. Для таких опухолей до настоящего момента не существовало одобренного лечения. Селективный пероральный низкомолекулярный ингибитор гамма-секретазы нирогацестат получил одобрение от FDA (Управление по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов США) 27 ноября 2023 г. для применения у взрослых пациентов с прогрессирующими десмоидными опухолями, которые требуют системного лечения. У пациентов с десмоидными опухолями рекомендуемая доза нирогацестата составляет 150 мг два раза в день. В рандомизированном, двойном слепом исследовании фазы 3 для лечения десмоидных опухолей с использованием группы плацебо принимали участие 142 пациента, из которых 70 человек получали нирогацестат, а 72- плацебо. Участники были рандомизированы для приема 150 мг нирогацестата или плацебо перорально два раза в день до прогрессирования заболевания или неприемлемой токсичности. Медианный возраст пациентов составлял 34 года (диапазон от 18 до 76 лет). Основным показателем эффективности была выживаемость без прогрессирования (продолжительность времени после начала лечения, в течение которого человек жив, а его рак не растет и не распространяется). Частота объективного ответа (показатель уменьшения опухоли) была дополнительным показателем эффективности. Всего наблюдалось 49 случаев прогрессирования заболевания или смерти (12 в группе нирогацестата и 37 в группе плацебо). Среди них - прогрессирование заболевания на основе визуализации (у 11 пациентов в группе нирогацестата и у 30 в группе плацебо), клиническое прогрессирование (у 1 и 6, соответственно) и смерть (у 0 и 1, соответственно). Риск прогрессирования заболевания или смерти был на 71% ниже в группе нирогацестата, чем в группе плацебо. Вероятность отсутствия прогрессирования заболевания в течение одного года составляла 85% при приеме нирогацестата и 53% при приеме плацебо. Процент пациентов с ответом на терапию составил 41% в группе нирогацестата и 8% в группе плацебо. Полное исчезновение опухоли наблюдались у 7% пациентов в группе нирогацестата и ни у одного пациента в группе плацебо. Нирогацестат также продемонстрировал значительное и клинически значимое преимущество перед плацебо в отношении боли, выраженности симптомов, характерных для заболевания и физического функционирования пациентов. Самыми распространенными побочными явлениями были диарея, тошнота, утомляемость, стоматит, головная боль и рвота. В обзоре сделан вывод, что нирогацестат показал значительные преимущества в отношении выживаемости без прогрессирования, объективного ответа, боли, уменьшения симптомов заболевания, физического функционирования и качества жизни. Побочные явления были в основном низкой степени тяжести.
2. Ваморолон: первое одобрение
Vamorolone: First Approval
Susan J. Keam
Drugs 2024, 84, 111–117
Мышечная дистрофия Дюшенна является генетическим инвалидизирующим заболеванием, при котором прогрессирующая потеря мышечной ткани и функции приводит к необходимости использовать инвалидное кресло начиная с 10-12 лет и неинвазивную искусственную вентиляцию легких- в возрасте около 20 лет. Основное проявление- слабость мышц, затруднения при движениях с детского возраста, которые прогрессируют с течением времени. Начало заболевания проявляется в раннем детстве и заканчивается смертью в позднем подростковом возрасте. Смерть обычно наступает на втором-третьем десятилетии жизни от сердечной и/или дыхательной недостаточности. Радикального лечения мышечной дистрофии Дюшенна пока не предложено, существует только симптоматическое лечение. Лечение кортикостероидами является стандартной терапией мышечной дистрофии Дюшенна и потенциально эффективно в ослаблении симптомов, хотя точный механизм до сих пор неясен. Предполагается, что кортикостероиды преимущественно снижают воспаление. Систематический обзор данных показал, что преднизолон повышает силу и функцию легких у пациентов с мышечной дистрофией Дюшенна. Кроме того, преднизолон может улучшить двигательную функцию, отсрочить кардиомиопатии и уменьшить необходимость хирургического вмешательства при сколиозе. Ваморолон - первый в своем классе диссоциативный стероидный противовоспалительный пероральный препарат, который связывается с теми же рецепторами-мишенями, что и кортикостероиды. Он был одобрен FDA (Управление по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов США) 26 октября 2023 г. для лечения мышечной дистрофии Дюшенна у пациентов 2 лет и старше. Рекомендуемая доза ваморолона составляет 6 мг/кг перорально однократно, ежедневно, желательно во время еды, до максимальной суточной дозы 300 мг у пациентов с массой тела >50 кг. Рандомизированное двойное слепое многоцентровое 24-недельное клиническое исследование включало мальчиков в возрасте от 4 до 7 лет с генетически подтвержденной мышечной дистрофией Дюшенна, которых ранее не лечили кортикостероидами. Пациенты были рандомизированы в 4 группы: плацебо; преднизолон 0,75 мг/кг в день; ваморолон 2 мг/кг в день и ваморолон 6 мг/кг в день. По результатам исследования было отмечено улучшение многих функциональных показателей. Побочные эффекты ваморолона, которые встречались с частотой 10% и выше, включали рвоту, увеличение веса, дефицит витамина D, кашель и психические расстройства. Психические расстройства, возникавшие чаще, чем при приеме плацебо, включали аномальное поведение, агрессию, возбуждение, тревогу, раздражительность, изменение настроения, расстройства сна и стереотипии. В публикации сделан вывод, что ваморолон может быть более безопасной альтернативой преднизолону, который длительное время считается стандартом лечения при мышечной дистрофии Дюшенна.
3. Митохондриальная дисфункция и неврологические расстройства: описательный обзор и обзор лечения
Mitochondrial dysfunction and neurological disorders: A narrative review and treatment overview
Eman E. Alshial et al.
Life Sciences 2023, 334, 122257
Митохондрии играют фундаментальную роль в нормальном функционировании нейрональных клеток. Митохондриальная дисфункция в настоящее время считается ключевой причиной в патогенезе неврологических расстройств. Митохондриальное повреждение и аномалии участвуют в ряде неврологических заболеваний, таких как болезнь Альцгеймера, болезнь Паркинсона, депрессия, рассеянный склероз и эпилепсия. В обзоре сделан подробный анализ связи между митохондриальной дисфункцией и основными нейродегеративными заболеваниями. Болезнь Альцгеймера является наиболее распространенным нейродегенеративным заболеванием позднего периода жизни, характеризующееся стойкой и постепенной потерей памяти наряду с накоплением старческих бляшек, нейрофибриллярных клубков и значительной гибелью нейронов. Внеклеточные амилоидные бляшки, состоящие из белка амилоида-b и нейрофибриллярные клубки, состоящие из гиперфосфорилированного тау являются патологическими маркерами этих состояний. В обзоре рассмотрены основные стратегии лечения митохондриальной дисфункции при различных нейродегенеративных заболеваниях. Антиоксиданты являются привлекательными терапевтическими средствами при лечении болезни Паркинсона. Ресвератрол – природный полифенол, который обладает сильным нейропротекторным эффектом и мощной антиоксидантной активностью. Недавние работы подтвердили нейропротекторную активность ресвератрола против нейродегенеративных заболеваний. Пациенты с легкой и умеренной болезнью Альцгеймера получали лечение ресвератролом в течение 52 недель в дозе 1 г два раза в день перорально. По результатам испытаний сделан вывод, что ресвератрол модулирует нейровоспаление и может быть пригоден для лечения или профилактики психических расстройств. Димебон (латрепирдин) – антигистаминный препарат, который применяется в России с 1980-х годов для лечения аллергического ринита. В период с 2001 по 2010 год димебон был перепрофилирован для лечения болезней Альцгеймера и Хантингтона и прошел клиническую оценку на предмет когнитивной и психиатрической пользы при этих заболеваниях. За клиническими исследованиями фазы 1 и 2 с участием 197 пациентов с болезнью Альцгеймера последовали два исследования фазы 3 с участием примерно 1600 пациентов с легкой и умеренной формой болезни Альцгеймера. Результаты шестимесячного исследования фазы 2 показали значительное улучшение по сравнению с плацебо. Димебон, по-видимому, действует через несколько механизмов действия, как блокируя действие нейротоксичных бета-амилоидных белков, так и ингибируя кальциевые каналы L-типа. Однако двойное слепое исследование фазы 3 на пациентах с легкой и умеренной формой болезни Альцгеймера не выявило преимуществ препарата по сравнению с плацебо. В обзоре приведены данные клинических испытаний и других препаратов для лечения различных нейродегеративных заболеваний (флуоксетин, идебенон, рапамицин и др.).
4. Применение морских натуральных продуктов против болезни Альцгеймера: прошлое, настоящее и будущее
Application of Marine Natural Products against Alzheimer’s Disease: Past, Present and Future
Christopher H.van Dyck et al.
Marine Drugs 2023, 21(1), 43
Болезнь Альцгеймера – одно из наиболее трудноизлечимых нейродегенеративных заболеваний, от которого страдают в основном пожилые люди. Клинически оно проявляется различными нарушениями памяти, речи, когнитивных и исполнительных функций, зрительно-пространственных навыков, причем симптомы со временем постепенно усиливаются. Лекарства, клинически используемые в настоящее время, могут замедлить ухудшение болезни Альцгеймера и облегчить симптомы, но не могут полностью устранить их. В основном это ингибиторы ацетилхолинэстеразы и неконкурентные антагонисты N-метил-D-аспартатных рецепторов (NDMAR). Аномальное отложение амилоида-b и гиперфосфорилирование тау-белка в мозге были ключевыми мишенями в прошлом и настоящем, и будущая разработка лекарств от этого заболевания основывается на этом базисе. Однако в настоящее время исследователи уделяют все больше и больше внимания поиску природных соединений, которые могут быть эффективны против болезни Альцгеймера и других нейродегенеративных патологий. Было доказано, что морские натуральные продукты являются перспективными кандидатами и некоторые из них продемонстрировали значительную нейропротекторную активность. Каротиноиды – это природные пигменты, которые содержатся в животных, растениях, грибах и водорослях. В настоящее время проводятся клинические испытания пигмента астаксантина у пациентов с болезнью Альцгеймера, принимающих астаксантин или плацебо. Ожидается, что испытания завершатся в 2024 году, после чего будут рассмотрены возможные преимущества астаксантина при терапии нейродегеративных заболеваний. В целом результаты нейропротекторного действия каротиноидов in vitro и in vivo обнадеживают, но необходимы дальнейшие клинические исследования на людях. Гомотаурин, полученный из морских красных водорослей, является природным аминосульфонатным соединением. Подтверждено его защитное действие на нейроны на моделях in vitro и in vivo и в клинических исследованиях. Гомотаурин снижает токсическое воздействие на нейроны за счет инкапсуляции амилоидного пептида для уменьшения его неправильного сворачивания и агрегации амилоида для предотвращения образования амилоид-олигомеров. Амилоид-олигомеры являются ключевым патогенным фактором в неврологических заболеваниях и может образовывать фибриллы и протофибриллы, что в конечном итоге приводит к образованию b-амилоидных бляшек. Химическая структура гомотаурина аналогична структуре нейромедиатора g-аминомасляная кислота (ГАМК), поэтому он может специфически действовать на ГАМК-рецепторы для уменьшения нейротоксического повреждения, вызванного доставкой глутамата. Однако клинические испытания гомотаурина на фазе 3 с участием пациентов с легкой и умеренной степенью болезни Альцгеймера показали его недостаточную клиническую эффективность. В обзоре приведены данные клинических испытаний и других морских натуральных продуктов против болезни Альцгеймера (полифенолы, стеролы, морские токсины и др.).
5. Роль противодиабетических препаратов в терапии болезни Альцгеймера: систематический обзор
А.Н. Ишмуратова и др.
Проблемы эндокринологии 2023, 69(5), 73-83
Болезнь Альцгеймера - хроническое нейродегенеративное заболевание, которое является наиболее распространенной причиной развития деменции у пожилых людей. Сахарный диабет- одно из наиболее распространенных хронических метаболических заболеваний, характеризующееся множественными осложнениями и повышенным риском преждевременной смерти. Недавние исследования показывают, что болезнь Альцгеймера имеет множество общих связей с состояниями, ассоциированными с инсулинорезистентностью, включая нейровоспаление, нарушение сигнализации инсулина,окислительный стресс, митохондриальную дисфункцию и метаболический синдром. Взаимосвязь между сигнализацией инсулина и болезнью Альцгеймера или когнитивными нарушениями также может быть доказана результатами исследований, отражающих улучшение когнитивных функций у пациентов с болезнью Альцгеймера на фоне терапии противодиабетическими препаратами, такими как интраназальный инсулин, метформин, тиазолидиндионы и инкретины. Основываясь на исследованиях, которые поддерживают концепцию о том, что болезнь Альцгеймера является метаболическим заболеванием головного мозга, и на нарастающих данных общности патогенеза болезни Альцгеймера и сахарного диабета 2 типа, возникает повышенный интерес к изучению возможности применения противодиабетических препаратов, одобренных для терапии сахарного диабета 2 типа, для лечения болезни Альцгеймера. Метформин - это бигуанид, который увеличивает поглощение глюкозы, подавляет глюконеогенез в печени и повышает чувствительность к инсулину в тканях. На сегодняшний день данные клинических исследований по использованию метформина при болезни Альцгеймера ограничены, а результаты неубедительны. Было показано, что метформин может значительно улучшать когнитивные функции у пациентов с сахарным диабетом 2 типа. В частности, было установлено, что метформин снижает риск развития деменции на 24% по сравнению с пациентами, которые не использовали противодиабетические препараты. В небольшом рандомизированном контролируемом исследовании было обнаружено значимое положительное влияние метформина на исполнительные функции, а также на память и внимание. Инкретиновая система - это новая область, которая может внести ценный вклад в исследования как патофизиологии, так и терапевтических стратегий лечения диабета, ожирения и нейродегенеративных заболеваний. Глюкагоноподобный пептид-1 (GLP-1) является наиболее важным инкретином для регуляции глюкозы, секретируемым кишечником при приеме пищи. Инкретины и их аналоги выполняют нейропротекторную функцию, поскольку они усиливают пролиферацию клеток, улучшают память и синаптическую пластичность, одновременно уменьшая окислительный стресс, воспаление и образование b-амилоидных бляшек. Агонисты GLP-1 (лираглутид, эксенатид) были одобрены для использования у пациентов с сахарным диабетом 2 типа. Эксенатид также продемонстрировал нейропротекторное действие при нейродегенеративных заболеваниях, включая болезнь Альцгеймера и болезнь Паркинсона. В обзоре также проделан анализ клинических исследований и других групп противодиабетических препаратов для терапии нейродегенеративных заболеваний (тиазолидиндионы и ингибиторы дипептидилпептидазы 4 (DPP4).
6. Когнитивные нарушения при болезни Паркинсона: обновленный обзор с акцентом на новые фармацевтические подходы к лечению
Cognitive impairment in Parkinson’s Disease: An Updated Overview Focusing on Emerging Pharmaceutical Treatment Approaches
Yildiz Degirmenci et al.
Medicina (Kaunas) 2023(10), 1756
Болезнь Паркинсона - прогрессирующее и инвалидизирующее нейродегенеративное заболевание, характеризующееся как двигательными, так и немоторными проявлениями в течение болезни. Заболевание включает широкий спектр немоторной симптоматики, такие, как сенсорные нарушения, изменения настроения, боли, проблемы со сном, расстройства вегетативной системы, а также когнитивные нарушения. Когнитивные нарушения представляют собой один из наиболее изнурительных немоторных симптомов болезни Паркинсона, которые в конечном итоге оказывает большое влияние на качество жизни пациентов. Снижение когнитивных функций может возникать как на ранних, так и на поздних стадиях заболевания и характеризуется неоднородностью по своей симптоматике и тяжести. Данные о новых терапевтических средствах против деменции при болезни Паркинсона открывают путь к разработке новых эффективных фармацевтических стратегий лечения этого инвалидизирующего немоторного симптома болезни Паркинсона. Цефтриаксон, давно известный и широко используемый цефалоспориновый антибиотик третьего поколения, оказывает заметное нейропротекторное действие на доклинических моделях нескольких неврологических заболеваний. Он может подавлять глутаматергическую нейрональную эксайтотоксичность и кроме того, а также он может связываться с a-синуклеином и тормозить его полимеризацию, улучшая нейрогенез. Учитывая многообещающие доклинические результаты, в настоящее время в двойном слепом рандомизированном плацебо-контролируемом клиническом исследовании фазы 2 изучается безопасность и эффективность применения цефтриаксона у пациентов с легкой и умеренной деменцией при болезни Паркинсона. Нилотиниб - мощный ингибитор тирозинкиназы, уже одобренный для применения при лечении хронического миелолейкоза. Нилотиниб также может подавлять нейровоспалительные процессы, тем самым проявляя нейропротекторную активность против потери дофаминергических нейронов в моделях болезни Паркинсона за счет уменьшения образования провоспалительных факторов. Мевидален (LY3154207), селективный положительный аллостерический модулятор рецептора дофамина D1, действует путем повышения его тонуса и сродства к дофамину, тем самым усиливая реакцию на дофамин. Мевидален может улучшить когнитивные функции, стимулируя дофаминергический эффект, увеличение синаптической нейропластичности и усиление D1-индуцированного высвобождения ацетилхолина. Однако рандомизированное плацебо-контролируемое клиническое исследование фазы 2 продемонстрировало, что мевидален не смог улучшить когнитивные функции у пациентов с деменцией с тельцами Леви. В обзоре также приведены данные клинических испытаний и других препаратов для лечения когнитивных нарушений при болезни Паркинсона (бларкамезин, SYN120, атомоксетин и др.).
7. Эффект от добавления миртазапина к кветиапину по снижению возбуждения у пациентов с болезнью Альцгеймера
The Effect of Adding Mirtazapine to Quetiapine on Reducing Agitation in Patients with Alzheimer’s Disease
Mohammad Sayadnasiri et al.
Journal of Alzheimer’s Disease Reports 2024, 8, 143–150
Деменция - самое распространенное когнитивное расстройство, охватывающее диапазон симптомов, возникающих в результате состояний, влияющих на память, мышление, поведение и эмоции. Самой распространенной формой деменции является болезнь Альцгеймера, поражающая 50–60% людей с диагнозом деменция. Болезнь Альцгеймера - одно из наиболее изнурительных заболеваний в пожилом возрасте, связанное со снижением когнитивных функций. Поведенческие расстройства у пациентов с болезнью Альцгеймера представляют собой значительную проблему, являющуюся причиной страданий пациентов. Среди этих поведенческих симптомов возбуждение является одним из самых сложных нарушений поведения этих пациентов. Возбуждение- распространенное поведенческое расстройство, характеризующееся преувеличенным чувством раздражительности или вербальное и/или физическое беспокойство, нарушающее деятельность повседневной жизни. Возбуждение отрицательно влияет на когнитивные функции и качество жизни пациентов, делая уход за ними сложнее. Поэтому эффективное управление агрессивного и возбужденного поведения имеет важное значение для пациентов с деменцией. Антипсихотические препараты являются основой медикаментозной терапии пациентов с возбуждением при болезни Альцгеймера. Миртазапин - тетрациклический антидепрессант, применяемый также в качестве анксиолитика, снотворного, противорвотного и антигистаминного средства. Результаты доклинических исследований предполагают, что миртазапин усиливает центральную норадренергическую и серотонинергическую активность. Эти данные позволили использовать препарат, как антидепрессант, наиболее часто назначаемый пожилым людям и тем, кто страдает деменцией. В рандомизированном двойном слепом клиническом исследовании миртазапина принимали участие взрослые пациенты (в возрасте 18 лет и старше) с диагнозом болезни Альцгеймера минимум два года, принимавшие кветиапин в дозе 100–150 мг. Пациенты были рандомизированы для приема миртазапина (15 мг на ночь, увеличение до 30 мг на ночь через две недели) или плацебо. Результаты этого исследования выявили значительное снижение темпов физического неагрессивного поведения в конце исследования по сравнению с контролем. Однако другие переменные, такие как вербальное агрессивное/неагрессивное поведение, физическая агрессия, общий показатель возбуждения и когнитивные симптомы не показали существенной разницы. В публикации сделан вывод, что в целом добавление миртазапина к кветиапину не оказало существенного влияния на возбуждение у больных болезнью Альцгеймера. Однако оценки субповедения указали на умеренное снижение в физическом неагрессивном поведении через шесть недель лечения.
8. Последние достижения психофармакологии: “от скамьи к постели ”- новые тенденции в шизофрении
Recent Advances in Psychopharmacology: From Bench to Bedside Novel Trends in Schizophrenia
Asim A. Shah et al.
Journal of Personalized Medicine 2023, 13(3), 411
Шизофрения - хроническое психиатрическое заболевание со значительной заболеваемостью и смертностью. Болезнь проявляется не только психотическими симптомами, включая галлюцинации и бред, но и с негативными и когнитивными симптомами, к которым относятся снижение способности выражать эмоции, потеря удовольствия и мотивации при минимальном социальном взаимодействии. Первоначально с открытием типичных антипсихотиков, воздействующих на дофаминовые рецепторы, лечение было направлено на устранение галлюцинаций и бреда, называемых положительными симптомами. За этим последовало открытие атипичных нейролептиков, воздействующих на серотонинергические и дофаминовые рецепторы. Впоследствии врачи осознали влияние негативных и когнитивных симптомов, влияющих на качество жизни пациентов. Существующие варианты лечения обладают минимальным воздействием на негативные и когнитивные симптомы шизофрении. Эти ограничения вынудили исследователей тестировать новые соединения с большей эффективностью и минимальными побочными эффектами, возникающими при лечении. Концепция перехода “от скамьи к постели” в психофармакологии- это обширный процесс, включающий в себя значительные предварительные исследования для открытия новых соединений и огромные финансовые ресурсы для установления их безопасности и эффективности в популяции пациентов посредством клинических испытаний. Луматеперон (ITI-007) представляет собой новый препарат второго поколения, который является мощным антагонистом серотониновых 5-HT2A-рецепторов и частичным агонистом D2 рецепторов. Препарат характеризуется благоприятным профилем безопасности и переносимости. FDA (Управление по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов) одобрило луматеперон для лечения шизофрении у взрослых в декабре 2019 года. Луматеперон также продемонстрировал эффективность в устранении когнитивных симптомов, связанных с шизофренией. В 6-недельном открытом клиническом исследовании эффективности и безопасности луматеперона 2 фазы участвовали 302 взрослых пациента в возрасте 18–60 лет с клинически стабильной шизофренией. Брилароксазин (RP5063, оксарипипразол) представляет собой исследуемый атипичный антипсихотик, который находится в стадии разработки для лечения нервно-психических и воспалительных расстройств. В настоящее время завершено первое из двух клинических испытаний фазы 3 по лечению шизофрении. В первом квартале 2024 года планируется начать подтверждающее 6-недельное рандомизированное двойное слепое плацебо-контролируемое многоцентровое клиническое исследование фазы 3 с участием 450 пациентов с острой шизофренией, в котором пациенты будут получать брилароксазин в дозах 30 мг, 50 мг или плацебо один раз в день. Завершение ожидается в начале 2025 года. В обзоре также приведены данные и других препаратов для лечения шизофрении (карипразин, брекспипразол, Lu AF35700 и др.).
9. Развитие низкомолекулярных препаратов для болезни Альцгеймера
Small-molecule drugs development for Alzheimer’s disease
Weiwei Yao et al.
Frontiers Aging Neuroscience 2022, 14, 1019412
Болезнь Альцгеймера представляет собой разновидность прогрессирующего и необратимого нейродегенеративного неизлечимого заболевания головного мозга у пожилых людей. Симптомы болезни Альцгеймера характеризуется прогрессирующей потерей памяти, когнитивными нарушениями и тяжелыми поведенческими отклонениями. Два основных патологических признака этого заболевания представляют собой b-амилоидные бляшки и клубки гиперфосфорилированного тау-белка. Современные препараты для лечения болезни Альцгеймера могут замедлить прогрессирование заболевания и облегчить симптомы, но они не могут в конечном итоге вылечить болезнь. Поэтому существует насущная необходимость в разработке новых и эффективных лекарств, которые могут предотвратить, задержать или замедлить развитие болезни Альцгеймера. Ладостигил (TV-3326) представляет собой нейропротекторный препарат, который используется для лечения нейродегенеративных заболеваний, таких как болезнь Альцгеймера, деменция с тельцами Леви и болезнь Паркинсона. Он действует как обратимый ингибитор ацетилхолинэстеразы и бутирилхолинэстеразы, а также необратимый ингибитор моноаминоксидазы B и объединяет в своей молекуле два фармакофора, взятых из уже известных препаратов - ривастигмина и разагилина. Препарат также демонстрирует антиоксидантное и противовоспалительное действие, включая регуляцию белка-предшественника амилоида-b. Трамипросат представляет собой низкомолекулярное аминосульфонатное соединение, принимаемое перорально. Он вызывает стабилизацию мономеров амилоида-b, тем самым уменьшая агрегацию олигомерного и фибриллярного (бляшек) амилоида-b. Ингибирование образования и удлинения олигомеров обеспечивает нейропротекцию против индуцированного последующего отложения амилоида-b. Механизмы действия трамипросата включают воздействие на амилоид, а также противовоспалительный эффект, как было продемонстрировано у пациентов с легкими когнитивными нарушениями. Молекулярная структура трамипросата подобна структуре нейромедиатора g-аминомасляной кислоты (ГАМК) и действует как ее функциональный агонист. У пациентов с легкими когнитивными нарушениями применение трамипросата в течение 1 года показало значительные улучшения по сравнению с исходным уровнем. NIC5-15 (пинитол) представляет собой природный циклический полиатомный спирт, содержащийся в сое и некоторых других растениях и фруктах. Известно, что он действует как сенсибилизатор инсулина, а также модулирует g-секретазу, снижая выработку амилоида-b. В исследовании фазы 2 оценивались дозы NIC5-15 в дозе 1500, 3000 и 5000 мг у 15 человек с легкой и умеренной болезнью Альцгеймера. более семи недель для обеспечения безопасности и эффективности.
10. Понимание управления деменцией с тельцами Леви: масштабный обзор
Insights into the management of Lewy body dementia: a scoping review
Sajjad Ahmed Khan et al.
Annals of Medicine & Surgery 2024, 86(2), 930-942
Деменция с тельцами Леви- многогранное нейродегенеративное заболевание, которое часто представляет трудности в диагностике из-за разнообразного характера его клинических проявлений, которые могут быть схожими с теми, которые наблюдаются при других когнитивных проблемах и проблемах с подвижностью. Клинический спектр деменции с тельцами Леви включает две основные категории: а именно деменция с тельцами Леви и деменция при болезни Паркинсона. Деменция с тельцами Леви отличается заметными когнитивными нарушениями и вариабельностью когнитивных функций, в то время как деменция при болезни Паркинсона преимущественно характеризуются двигательными проявлениями, связанными с болезнью Паркинсона. Оба подтипа обладают общими характеристиками, включая зрительные галлюцинации, изменения концентрации внимания и наличие расстройства поведения во время сна. Клинические особенности деменции с тельцами Леви состоят из прогрессирующего когнитивного снижения, достаточного для того, чтобы ухудшить повседневную деятельность, стойкого ухудшения памяти, которое обычно проявляется при прогрессировании заболевания и нарушения тестов на внимание. Комплексное управление деменцией с тельцами Леви включает в себя многомерный подход, который обычно требует сочетания фармацевтических, нефармакологических и поддерживающих вмешательств. Армодафинил участвовал в одноцентровом открытом пилотном исследовании в течение 12 недель на пациентах с гиперсомнией, связанной с деменцией с тельцами Леви. Начальная доза схемы лечения составляла 150 мг перорально каждое утро в течение первых 4 недель. При переносимости без побочных эффектов дозу увеличивали до 250 мг перорально каждое утро в течение последующих 8 недель. Результаты свидетельствуют об улучшении показателей гиперсомнии и бодрствования, а также об обоснованной безопасности и переносимости терапии армодафинилом у гиперсомнолентных пациентов с деменцией с тельцами Леви. Селегилин, необратимый ингибитор моноаминоксидазы B, используемый при лечении болезни Паркинсона, продемонстрировал потенциальный эффект улучшения когнитивных функций у пациентов с болезнью Альцгеймера, проходящих лечение ингибитором ацетилхолинэстеразы донепезилом. Селегилин сокращает время наступления эффекта леводопы и удлиняет её действие. В связи с этим при паркинсонизме с прогрессирующей деменцией его часто применяют в сочетании с леводопой. Назначают селегилин по 5-10 мг в сутки (соответственно либо утром, либо утром и вечером), затем дозу подбирают индивидуально. При повышении дозы эффект не усиливается. Через несколько недель после начала лечения можно ограничиться меньшей дозой; вместе с тем при продолжительном лечении эффективность селегилина может снижаться. При применении селегилина дозу леводопы можно в некоторых случаях снизить. В обзоре также приведены данные клинических испытаний и других препаратов для лечения деменции с тельцами Леви (кветиапин, пирацетам, рисперидон и др.).