Новости в области разработки инновационных лекарств
Дайджест №12 (май 2024)
Подготовлено Отделом информации ИФАВ РАН
1. Новые лекарства, одобренные EMA, FDA и MHRA в 2023: итоги года
Novel drugs approved by the EMA, the FDA, and the MHRA in 2023: A year in review
Andreas Papapetropoulos et al.
British Journal of Pharmacology, 2024, 1–23
Для научных сотрудников, медицинских работников, преподавателей и студентов, которые ищут целенаправленную обновленную информацию об инновационных дополнениях к терапевтическому арсеналу, British Journal of Pharmacology решил начать ежегодную серию мини-обзоров, содержащую всеобъемлющий и краткий список всех новых лекарств, разрешенных в прошлом календарном году в США- Управлением по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов (FDA), в Европейском Союзе- Европейским агентством по лекарственным средствам (EMA), а в Соединенном Королевстве- Агентством по контролю лекарственных средств и изделий медицинского назначения (MHRA). В данный обзор включены все новые препараты, одобренные этими тремя агентствами до 31 декабря 2023 г. Всего в 2023 г. было одобрено 70 новых препаратов. Они распределены в группы по их терапевтическому применению (онкология, иммунные/воспалительные заболевания, заболевания крови, заболевания почек, метаболические и эндокринные нарушения, инфекционные заболевания и расстройства нервной системы). В обзоре введено понятие препаратов «первые в классе» (first-in-class ), которые определяются, как «препараты, модулирующие пока еще беспрецедентную лекарственную мишень или биологический путь» или обладают уникальным молекулярным механизмом действия (в 2023 году их было 30 из общего числа). В эту категорию также входят препараты, фармакологический профиль которых только частично перекликается с ранее одобренными препаратами, например, момелотиниб и леканемаб. В обзоре кратко описаны основные фармакологические характеристики некоторых заслуживающих внимания «первых в классе» препаратов и основные испытания эффективности, которые привели к их одобрению. Обзор будет полезен исследователям, работающим в области медицины, фармакологии, биохимии и др.
2. Тоферсен: первое одобрение
Tofersen: First Approval
Hannah A. Blair
Drugs 2023, 83(11), 1039-1043
Боковой амиотрофический склероз, также известный как болезнь Лу Герига или болезнь Шарко - разрушительное нейродегенеративное заболевание, характеризующееся прогрессирующей потерей двигательных нейронов, для которой текущие возможности лечения ограничены и в первую очередь направлены на устранение симптомов. Боковой амиотрофический склероз характеризуется прогрессирующей дегенерацией обоих верхних двигательных нейронов в коре головного мозга и нижних двигательных нейронов ствола головного мозга и спинного мозга. Эта дегенерация провоцирует мышечную слабость, которая постепенно перерастает в мышечную атрофию и паралич, который в конечном итоге приводит к дыхательной недостаточности и смерти в течение 2–3 лет после появления первых симптомов. Боковой амиотрофический склероз избирательно воздействует на двигательные нейроны и в основном щадит когнитивные, сенсорные и вегетативные функции нервной системы. Нетронутыми остаются только те скелетные мышцы, которые контролируют движения глаз и области таза. 25 апреля 2023 г. FDA (Управление по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов) одобрило препарат тоферсен под торговой маркой Qalsody для лечения бокового амиотрофического склероза у взрослых с мутацией гена SOD1. Боковой амиотрофический склероз связан с мутацией гена SOD1, которая вызывает образование мутантных белков SOD1. Эти мутировавшие белки SOD1 накапливаются в двигательных нейронах и глиальных клетках, что приводит к агрегации белков и образованию токсичных белковых комков и вызывают дисфункцию аксональной транспортной системы. Тоферсен (BIIB067) представляет собой синтетический олигонуклеотид из 20 оснований со смешанной структурой основной цепи, состоящей из 19 межнуклеотидных связей. Препарат вводят интратекально, непосредственно в спинномозговой канал, что позволяет ему распространяться из спинномозговой жидкости в ткани центральной нервной системы. Были проведены клинические исследования фазы 1-2 с участием 50 пациентов, основная цель- оценить безопасность и фармакокинетические данные тоферсена. Пять доз тоферсена и плацебо вводились интратекально в течение 12 недель участникам каждой дозовой группы (20, 40, 60 и 100 мг) в соотношении 3:1. Тоферсен или плацебо были введены однократно в 1, 15, 29, 57 и 85 дни. Из 50 участников 12 получили плацебо, 10 получили 20 мг тоферсена, 9 получили 40 мг, 9 получили 60 мг и 10 получили 100 мг. К 85-му дню у участников, получавших тоферсен, наблюдалось снижение концентраций белка SOD1 от исходного уровня 1% в группе с дозой 20 мг, 27% в группе с дозой 40 мг, 21% в группе с дозой 60 мг и 36% в группе с дозой 100 мг. У пациентов, принимавших плацебо, наблюдалось 3% снижения концентраций белка SOD1 от исходного уровня. В публикации сделан вывод, что терапия бокового амиотрофического склероза тоферсеном представляет собой существенный шаг вперед в лечении этого заболевания.
3. Расчистка тумана: обзор антипсихотиков при галлюцинациях, связанных с болезнью Паркинсона: внимание к пимавансерину, кветиапину и клозапину
Clearing the Fog: A Review of Antipsychotics for Parkinson’s-Related Hallucinations: A Focus on Pimavanserin, Quetiapine and Clozapine
Toufik Abdul-Rahman et al.
Journal of Integrative Neuroscience, 2024, 23(4), 80
Болезнь Паркинсона - прогрессирующее нейродегенеративное заболевание, характеризующееся двигательными и немоторными симптомами, включая галлюцинации. Она занимает второе место по распространенности среди нейродегенеративных заболеваний и поражает в первую очередь отдельных лиц старше 65 лет. Это состояние характеризуется гибелью нейронов Substantia nigra, что приводит к дефициту дофамина в полосатом теле. Кроме того, болезнь Паркинсона характеризуется наличием аномальных внутриклеточных структур известные как тельца Леви, состоящие в основном из агрегированного белка а-синуклеина в различных областях мозга. Тельца Леви являются определяющим патологическим признаком заболевания и способствуют его нейродегенеративному прогрессированию и клиническим проявлениям. К моторным симптомам болезни Паркинсона относятся брадикинезия, тремор покоя, ригидность и постуральная нестабильность. Немоторным симптомам часто уделяется меньше внимания, но они также очень распространены, в том числе вегетативная дисфункция, флуктуации, дискинезии, нейроповеденческие расстройства, нарушения сенсорного восприятия и сна. К немоторным симптомам болезни Паркинсона относится также психоз при болезни Паркинсона, сопровождающийся галлюцинациями. Они охватывают целый ряд сенсорных переживаний, в том числе зрительные, слуховые, обонятельные, тактильные и вкусовые явления. В обзоре подробно изложена терапия антипсихотическими средствами при галлюцинациях при болезни Паркинсона на примере 3 препаратов - клозапина, кветиапина и пимавансерина, поскольку они не вызывают значительного ухудшения двигательных симптомов. Однако каждый из них имеет различные особенности в области эффективности и безопасности. В последние годы клозапин получил значительное признание при лечении болезни Паркинсона в связи с его перспективным терапевтическим эффектом, хотя механизм его действия до конца еще не выяснен. Первоначально препарат был лицензирован для лечения шизофрении. Клинические исследования показали, что клозапин улучшает двигательные симптомы, такие как тремор, скованность и брадикинезия. Это воздействие может быть вызвано модификацией дофаминовых рецепторов, усилением холинергической активности и снижением эксайтотоксичности глутамата. Имеются доказательства эффективности клозапина в смягчении галлюцинаторного психоза при болезни Паркинсона, который часто не реагирует на альтернативные антипсихотические препараты. Кветиапин, производное дибензотиазепина, является фармакологическим препаратом с доказанной эффективностью при лечении различных психических расстройств, включая биполярное расстройство, шизофрению и депрессию. Проведенные клинические исследования показали, что кветиапин эффективно снижает тяжесть галлюцинаций при психозе при болезни Паркинсона по сравнению с плацебо, хотя в исследованиях наблюдался высокий процент выбывших из-за неэффективности и сонливости. Пимавансерин был одобрен FDA (Управление по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов США) в 2016 г. для лечения галлюцинаций и бреда при болезни Паркинсона на основе рандомизированного плацебо-контролируемого клинического исследования с участием 185 пациентов. Пимавансерин также испытывался в сочетании с другими антипсихотическими препаратами и результаты обнадеживают, показывая меньше побочных эффектов по сравнению с другими антипсихотиками.
4. Нейровоспаление при болезни Альцгеймера: текущий прогресс в области молекулярной сигнализации и терапии
Neuroinflammation in Alzheimer’s Disease: Current Progress in Molecular Signaling and Therapeutics
Sujata Thakur et al.
Inflammation, 2023, 46, 1–17
Болезнь Альцгеймера - заболевание с многофакторной этиологией, как правило, характеризуется прогрессирующими эпизодическими нарушениями памяти на ранних стадиях, смертью синапсов в сочетании с гибелью нейронов и дегенерацией мозга и другими когнитивными нарушениями, такими как зрительно-пространственные и исполнительные дисфункции. На нейрональном уровне прогрессирование заболевания связано с нейрофибриллярной патологией и отложением b-амилоидных бляшек, которые вызывают прогрессирующую дегенерацию холинергических нейронов переднего мозга. Ряд исследований указывает на то, что нейровоспаление может служить независимым фактором при болезни Альцгеймера. Хроническое воспаление является результатом дисбаланса функционирования провоспалительных и противовоспалительные цитокинов. Поэтому модуляция провоспалительных и противовоспалительных цитокины играет ключевую роль в патологии болезни Альцгеймера. Таким образом, являясь одним из главных факторов этиологии болезни Альцгеймера, нейровоспаление привлекает внимание исследователей к разработке различных лекарств в рамках клинических испытаний, направленных на воспалительные молекулы. GV-971 (олигоманнат натрия) является препаратом, способным регулировать деградацию амилоида-b. Олигоманнат натрия представляет собой смесь кислых линейных олигосахаридов, выделенных из бурых водорослей. Клиническое исследование фазы 3 было проведено с участием 818 пациентов в Китае, в результате чего в группе лечения участников с легкой и умеренной формой болезни Альцгеймера были более высокие когнитивные показатели, чем в группе плацебо через 4,12, 24 и 36 недель. В августе 2020 года в нескольких центрах по всему миру начато еще одно клиническое исследование олигоманната натрия фазы 3, в котором приняли участие 2046 участников с легкой и умеренной формой болезни Альцгеймера, которое продлится до 2025 г. Мазитиниб является перорально вводимым высокоселективным ингибитором тирозинкиназы, влияющим на активированные клетки нейроиммунной системы. Он применяется в качестве противоопухолевого, нейропротекторного и противовоспалительного агента. Имеются данные, что как ингибитор тирозинкиназы он предотвращает нейровоспаление центральной нервной системы при рассеянном склерозе, инсульте и болезни Альцгеймера. Рандомизированное клиническое исследование показало, что мазитиниб в дозе 6 мг/кг снижал уровень потери когнитивных функций после 24 недель лечения у пациентов, страдающих болезнью Альцгеймера. Росиглитазон - гипогликемический препарат из группы тиазолидиндионов, повышающий чувствительность тканей к инсулину и применяется при лечении сахарного диабета 2 типа. В многочисленных клинических исследованиях оценивалась безопасность росиглитазона и его влияние на когнитивные функции у пациентов с болезнью Альцгеймера. В этих исследованиях дозы 2 мг, 4 мг, 8 мг или 10 мг росиглитазона пролонгированного действия вводились перорально пациентам с болезнью Альцгеймера в течение различной продолжительности (от 24 до 54 недель). Хотя результаты предварительного исследования продемонстрировали улучшение отсроченного воспоминания и избирательного внимания у пациентов с болезнью Альцгеймера, получавших 4 мг росиглитазона ежедневно в течение 6 месяцев, дополнительные исследования показали, что росиглитазон отдельно или в качестве дополнительной терапии не приводил к значительному улучшению клинических исходов, функциональной активности мозга и когнитивных функций у пациентов с болезнью Альцгеймера. В обзоре также приведены данные клинических испытаний и других препаратов (дексмедетомидин, миноциклин, энтанерцепт и др.).
5. Терапевтический потенциал пробукола и аналогов пробукола при нейродегенеративных заболеваниях
The therapeutic potential of probucol and probucol analogues in neurodegenerative diseases
Arazu Sharif et al.
Translational Neurodegeneration, 2024, 13, 6
Пробукол - это производное бисфенола, которое используется для снижения уровня холестерина и лечения сердечно-сосудистых заболеваний. Было обнаружено, что пробукол обладает антиоксидантными и противовоспалительными свойствами благодаря нескольким различным механизмам. Эти свойства привели к исследованию потенциальной способности препарата лечить нейросенсорную тугоухость, связанную с окислительным стрессом. Пробукол снижает уровень холестерина за счет увеличения распада липопротеинов низкой плотности. Кроме того, пробукол может ингибировать синтез холестерина и задерживать всасывание холестерина. Пробукол - мощный антиоксидантный препарат, обычно используемый для предотвращения сосудистых заболеваний, вызванных свободными радикалами в организме. Имеющиеся на сегодняшний день данные свидетельствуют о том, что пробукол перспективен в качестве защитного агента от нейродегенеративных заболеваний путем ослабления нейровоспаления. Реактивные формы азота и кислорода являются естественными побочными продуктами метаболической активности. Однако избыток этих молекул приводит к окислительному стрессу, в результате чего наносятся повреждения клеточным функциям и, в конечном итоге, вызывает гибель клеток. Пробукол обладает потенциалом смягчения окислительного каскада как прямо, так и косвенно. Исследования показали, что пробукол усиливает активность антиоксидантных ферментов, тем самым защищая нейрональные клетки от гидропероксидов. Таким образом, пробукол может смягчить повреждение нейрональных клеток и тем самым предотвратить возникновение нейродегенеративных заболеваний за счет эффективного увеличения производства антиоксидантов и ингибирования путей окислительного стресса. Пробукол имеет значительные перспективы в смягчении нейродегенерации посредством модуляции окислительно-восстановительных и воспалительных путей. Пилотное исследование с участием 12 участников продемонстрировало потенциальные эффекты пробукола по улучшению памяти при болезни Альцгеймера. Результаты показали, что 6-месячная терапия пробуколом (500 мг два раза в день) привела к стабилизации когнитивных функций у лиц с легкой и умеренной формой болезни Альцгеймера. Другое клиническое двойное слепое плацебо-контролируемое рандомизированное исследование фазы 2, начатое в 2022 году, направлено на то, чтобы выяснить, обладает ли пробукол потенциалом смягчать снижение когнитивных функций, задерживать атрофию мозга и уменьшать церебральную амилоидную нагрузку. Болезнь Паркинсона характеризуется потерей дофаминергических нейронов и образованием белковых включений, обогащенных белком а-синуклеином. Сукцинобукол, моносукцинатный эфир пробукола, потерпел неудачу в клинических исследованиях, посвященных острому коронарному синдрому, но многообещающие исследования нейродегенеративных моделей подчеркнули его потенциал как антиоксидантного и противовоспалительного средства при нейродегенеративных заболеваниях. Полученные данные свидетельствуют о потенциальной возможности сукцинобукола для противодействия ранним немоторным симптомам, нейродегенерации и нейровоспалению. В экспериментальной модели болезни Паркинсона in vitro пробукол и сукцинобукол защищают от токсин-индуцированного перекисного окисления липидов, но только сукцинобукол предотвращал митохондриальную дисфункцию. Хотя многообещающие доклинические, in vitro и клинические данные обеспечивают основу для его потенциальной эффективности, необходимо дальнейшее изучение пробукола и его аналогов для подтверждения их клинической пользы.
6. Фармакологические подходы к использованию противодиабетических препаратов, перепрофилированных для болезни Альцгеймера
Pharmacological Approaches Using Diabetic Drugs Repurposed for Alzheimer’s Disease
Muna A. Adem et al.
Biomedicines 2024, 12(1), 99
Болезнь Альцгеймера - смертельное прогрессирующее нейродегенеративное заболевание, характеризующееся накоплением амилоида-b, нейрофибриллярных клубков и нейрональными потерями. Сахарный диабет - наиболее распространенное хроническое нарушение обмена веществ, которое тесно связано с когнитивными нарушениями и деменцией. Детальный механизм связи этих заболеваний до конца еще не изучен, однако этот факт дает новые возможности в исследовании и разработке лекарств от болезни Альцгеймера. В данном обзоре рассмотрены различные противодиабетические препараты, которые продемонстрировали положительное воздействие на когнитивные функции. Метформин - наиболее распространенный препарат из группы гуанидинов, назначаемый при диабете 2 типа. Это соединение снижает выработку глюкозы и повышает чувствительность к инсулину. Метформин показывает нейропротекторный эффект за счет снижения окислительного стресса и восстановления мембранного потенциала митохондрий. Доклинические данные свидетельствуют о том, что метформин может улучшать когнитивные функции. Однако клинические исследования метформина дают противоречивые результаты. В настоящее время проводится клиническое исследование фазы 2/3 для оценки метформина у пациентов без диабета с избыточной массой тела и ранней болезнью Альцгеймера. Курс включает 500-2000 мг метформина в день в течение 24 месяцев и оценку когнитивных функций. Лираглутид, являющийся агонистом рецептора GLP-1, представляет собой противодиабетическое лекарство, используемое для лечения диабета 2 типа и хронического ожирения. Недавние эксперименты доказали прямое нейропротекторное действие лираглутида на когнитивные функции и рост нейронов. В рандомизированном плацебо-контролируемое двойном слепом клиническом исследовании лираглутид блокировал снижение метаболизма глюкозы в головного мозге при болезни Альцгеймера, хотя существенных различий не было представлено в группе, получавшей лираглутид по сравнению с группой плацебо. Пиоглитазон - пероральное лекарственное средство из класса тиазолидиндионов, приводящее к снижению уровня сахара в крови. Он применяется в терапии сахарного диабета 2 типа. Препарат стал объектом интереса при разработке лекарств от болезни Альцгеймера из-за общего совпадения факторов риска метаболических заболеваний и болезни Альцгеймера. Открытое клиническое исследование с участием 42 пациентов, страдающих как легкой формой болезни Альцгеймера, так и диабетом, показало пользу при обоих заболеваниях после шести месяцев лечения пиоглитазоном в дозе 15–30 мг/день, как и другое пилотное исследование на пациентах с легкой формой болезни Альцгеймера или диабетом, или с легкими когнитивными нарушениями и диабетом. В обзоре также приведены данные клинических исследований и других групп противодиабетических препаратов для терапии болезни Альцгеймера (ингибиторы SGLT2, ингибиторы DPP4, инкретины и др.).
7. Обзор последних достижений в области управления болезни Альцгеймера
A Review of Recent Advances in the Management of Alzheimer’s Disease
Skylynn Thangwaritorn et al.
Cureus, 2024, 16(4), e58416
Болезнь Альцгеймера представляет собой разновидность прогрессирующего и необратимого нейродегенеративного неизлечимого заболевания головного мозга у пожилых людей. Симптомы болезни Альцгеймера характеризуется прогрессирующей потерей памяти, когнитивными нарушениями и тяжелыми поведенческими отклонениями. Два основных патологических признака этого заболевания представляют собой b-амилоидные бляшки и клубки гиперфосфорилированного тау-белка. Клинически оно проявляется различными нарушениями памяти, речи, когнитивных и исполнительных функций, зрительно-пространственных навыков, причем симптомы со временем постепенно усиливаются. Начало болезни Альцгеймера отмечается постепенными, но постоянными проблемами с речью, потерей памяти и спутанностью сознания, которые затрудняют повседневную деятельность, часто оставляя пациентов все более зависимыми от постоянной помощи в их личной жизни. Современные препараты для лечения болезни Альцгеймера могут замедлить прогрессирование заболевания и облегчить симптомы, но они не способны в конечном итоге вылечить болезнь. Лечение болезни Альцгеймера первоначально было сосредоточено на неспецифическом усилении перфузии головного мозга и активности нейронов при помощи таких препаратов, как пирацетам, дигидроэрготоксин и пиритинол. Последующие препараты были направлены на исправление дисбаланса нейромедиаторов, вызванного нейродегенерацией в мозгу. Например, антихолинэстеразные препараты, такие как такрин, ривастигмин, галантамин и донепезил повышают уровень ацетилхолина в коре головного мозга, а антагонисты рецепторов NMDA, такие как мемантин, защищают нейроны от избыточной активности глутамата. Атомоксетин - селективный ингибитор обратного захвата норадреналина, предложенный для нейропротекции при легкой форме болезни Альцгеймера. Одноцентровое 12-месячное двойное слепое перекрестное клиническое исследование атомоксетина 2 фазы подтверждают возможность его использования для терапии когнитивных нарушений. 39 участников испытаний в возрасте 50–90 лет с легкой формой болезни Альцгеймера были рандомизированы для лечения атомоксетином или плацебо. По результатам испытания было признано, что лечение атомоксетином было безопасным, хорошо переносимым и достигало целевого эффекта при продромальной болезни Альцгеймера. В другом рандомизированном клиническом исследовании изучались симптоматические эффекты 6-месячного лечения атомоксетином (25–80 мг в день) у 92 пациентов пациентов с легкой и умеренной болезнью Альцгеймера и не было обнаружено клинически значимых изменений в основных когнитивных результатах. В обзоре сделан вывод, что дальнейшее изучение атомоксетина оправдано для эффективного использования препарата для замедления прогрессирования болезни Альцгеймера. Бенфотиамин - синтетический жирорастворимый предшественник витамина B1 с высокой биодоступностью. Применяется для лечения диабетической нейропатии в дозах 150-300 мг в сутки. В рандомизированном клиническом исследовании сравнивали прием 300 или 600 мг бенфотиамина в день в течение одного года с плацебо в качестве дополнения к донепезилу у 302 пациентов с клинически диагностированной болезнью Альцгеймера. Результаты не выявили существенных различий в основных результатах между группой лечения и группой плацебо. В обзоре также приведены данные клинических испытаний и других препаратов для терапии болезни Альцгеймера (бромокриптин, брекспипразол, суворексант и др.).
8. CoQ10 и митохондриальная дисфункция при болезни Альцгеймера
CoQ10 and Mitochondrial Dysfunction in Alzheimer’s Disease
Zdenek Fisar et al.
Antioxidants 2024, 13, 191
На нейродегенерацию и старение мозга влияют генетические факторы, внешняя и внутренняя среда, образ жизни, травмы и заболевания. Ослабленная синаптическая и структурная нейропластичность связана с патофизиологическими, функциональными и морфологическими изменениями в мозге, которые могут служить биомаркерами старения мозга и нейродегенерации. В связи с ключевой ролью митохондрий в биоэнергетике, окислительном стрессе, метаболизме, нейровоспалении и нейропластичности, уже давно уделяется значительное внимание митохондриальной дисфункции при старении и возрастным нейродегенеративным процессам, таким, как болезнь Альцгеймера. Вещества, действующие как антиоксиданты или повышающие биоэнергетику митохондрий, имеют терапевтический потенциал для лечения нейродегенеративных заболеваний, таких как болезнь Альцгеймера. Коэнзим Q10 (CoQ10) является липидным антиоксидантом и электронным транспортером в системе транспорта электронов митохондрий. Доступность и активность CoQ10 имеет решающее значение для нормальной функции митохондрий и клеточной биоэнергетики. В этом обзоре обобщены данные о роли окислительного стресса и митохондриальной дисфункции в патофизиологии болезни Альцгеймера с акцентом на роль CoQ10. CoQ10 и другие антиоксиданты или биоэнергетические стимуляторы могут быть потенциально эффективными при лечении нейродегенеративных заболеваний. Терапевтическое применение CoQ10 ограничено, поскольку он почти нерастворим в воде, поэтому для улучшения его биодоступности применяют солюбилизированные составы CoQ10. В рандомизированном клиническом исследовании на пациентах с болезнью Альцгеймера CoQ10 принимался в течение 16 недель в дозе 400 мг/день. Однако никаких улучшений в окислительных процессах не наблюдалось. В многоцентровом двойном слепом плацебо-контролируемом исследовании идебенона, синтетического аналога CoQ10, исследовали его влияние на память и обучение у пациентов с болезнью Альцгеймера, которые получили идебенон в дозе по 45 мг два раза в день в течение 4 месяцев. По окончании испытания зафиксировано значительное улучшение памяти и внимания. Еще в одном многоцентровом рандомизированном плацебо-контролируемом двойном слепом клиническом исследовании идебенона приняли участие 92 пациента с болезнью Альцгеймера. Они получали идебенон в течение 3 месяцев и дополнительное долгосрочное лечение идебеноном в течение года. Было замечено, что идебенон замедлял обострение заболевания и вызывал улучшение памяти и внимания пациентов с болезнью Альцгеймера. В рандомизированном клиническом исследовании две дозы идебенона (30 мг три раза в день и 90 мг три раза в день) или плацебо давали 300 пациентам в течение 6 месяцев. Существенное улучшение первичных и вторичных результатов было обнаружено у пациентов, получавших 90 мг три раза в день. В обзоре сделан вывод, что лечение CoQ10 может иметь определенную эффективность при лечении митохондриальных дисфункций и нейродегенеративных заболеваний.
9. Нейропротекторный потенциал ведущих фитохимических веществ против болезни Альцгеймера с акцентом на сигнальные пути, опосредованные окислительным стрессом: фармакокинетические проблемы, целевая специфичность, клинические исследования и перспективы на будущее
Neuroprotective potentials of Lead phytochemicals against Alzheimer’s disease with focus on oxidative stress-mediated signaling pathways: Pharmacokinetic challenges, target specificity, clinical trials and future perspectives
Muhammad Ayaz et al.
Phytomedicine 2024, 124, 155272
Болезнь Альцгеймера и деменция относятся к числу наиболее распространенных неврологических заболеваний. Оно характеризуется образованием бляшек b-амилоида, плотными отложениями высокофосфорилированных тау-белков, недостаточностью выработки ацетилхолина и дисбалансом глутаматергической системы. Пациенты обычно испытывают когнитивные и поведенческие нарушения и не могут выполнять свою повседневную деятельность. Данные также свидетельствуют о том, что воспалительные процессы, включая чрезмерную активацию микроглии, высокую экспрессию воспалительных цитокинов и выброс свободных радикалов играют существенную роль в развитии болезнь Альцгеймера. Таким образом, воздействие на воспалительные пути помимо других мишеней может быть ключевым фактором для контроля симптомов и прогрессирование заболевания. Среди терапевтических возможностей натуральные продукты получили значительную привлекательность благодаря их молекулярному разнообразию, безопасности и эффективности. Исследования показывают, что естественные продукты могут отсрочить начало заболевания, замедлить его прогрессирование и регенерировать повреждения благодаря своим антиамилоидным свойствам, противовоспалительному и антиоксидантному потенциалам. Фитохимические вещества, особенно фенольные соединения, были идентифицированы как высокопотенциальные молекулы, которые замедляют нейродегенерацию, вызванную окислительным стрессом, уменьшают b-амилоидную нагрузку благодаря своим антиамилоидным свойствам и ингибируют жизненно важные ферменты. Данный обзор посвящен ведущим фитохимических веществам, включая куркумин, катехины, кверцетин, ресвератрол, генистеин и апигенин. Куркумин - липофильное фенольное соединение, ингибирующее различные цитокины, протеинкиназы, интерлейкины и ферменты, связанные с воспалением, что делает его потенциально пригодным для лечения нейроиммунных заболеваний, таких как рассеянный склероз, болезнь Паркинсона, болезнь Альцгеймера и боковой амиотрофический склероз. Несмотря на многочисленные обнадеживающие данные исследований in vivo и in vitro, аналогичных результатов в испытаниях на людях против болезни Альцгеймера в течение 24-недельного исследования при суточных дозах перорального комплекса куркумина C3 2 г или 4 г не наблюдалось. В другом клиническом исследовании куркумин вводили пациентам перорально в суточной дозе 1500 мг в течение 12 месяцев и не зафиксировали когнитивных преимуществ при деменции. Однако еще в одном исследовании, проведенном с участием пациентов с болезнью Альцгеймера, куркумин в дозе 100 мг ежедневно в течение 12 недель продемонстрировал значительный положительный эффект. Таким образом, будущие исследования должны быть направлены на оптимизацию терапевтической эффективности куркумина. Ресвератрол является производным фенола, которое содержится в широком классе природных продуктов и обладает противовоспалительными и антиоксидантными свойствами. Несколько двойных слепых рандомизированных плацебо-контролируемых исследований выявили нейропротекторный потенциал ресвератрола. В одном из них было обнаружено, что однократные пероральные дозы (250 и 500 мг) ресвератрола демонстрируют дозозависимое увеличение мозгового кровотока, хотя это не влияет на когнитивные способности здоровых людей. В обзоре сделан вывод, что фитохимические вещества, особенно фенольные соединения, являются высокопотенциальными молекулами, которые улучшают нейродегенерацию, вызванную окислительным стрессом, уменьшают b-амилоидную нагрузку и ингибируют жизненно важные ферменты. Однако их клиническая эффективность и биодоступность требуют дальнейших исследований для повышения их терапевтических возможностей.
10. Новые терапевтические цели и препараты для шизофрении помимо антагонистов рецептора дофамина D2
New Therapeutic Targets and Drugs for Schizophrenia Beyond Dopamine D2 Receptor Antagonists
Aineng Peng et al.
Neuropsychiatric Disease and Treatment, 2024, 20, 607–620
Шизофрения - распространенное клиническое психиатрическое расстройство, которое чаще всего начинается в молодости или раннем взрослом возрасте и имеет множественные проявления, такие, как нарушения восприятия, мышления, эмоций, познания, поведения и социального функционирования. В регуляции психической деятельности организма участвуют разнообразные нейромедиаторы, а нарушение функционирования рецепторов нейромедиаторов тесно связано с шизофренией. Дофамин, глутамат, 5-гидрокситриптамин, ацетилхолин и норадреналин являются наиболее распространенными нейромедиаторами, влияющими на шизофрению. Предыдущие исследования антипсихотических препаратов в основном были сосредоточены на антагонистах дофаминовых рецепторов. Однако в последние годы наблюдается существенный рост исследований препаратов, действующих на рецепторы глутамата, рецепторы 5-гидрокситриптамина, рецепторы ацетилхолина и рецепторы норадреналина для лечения психических расстройств. В обзоре даны подробные характеристики каждому типу рецепторов. Антипсихотические препараты в настоящее время являются наиболее важным средством лечения шизофрении и подразделяются на типичные антипсихотические препараты и атипичные антипсихотические препараты. Типичными антипсихотиками являются антагонисты D2-рецепторов. Механизм их действия заключается в блокировании рецептора D2 дофаминергических нейронов и снижении функции дофаминовой нервной системы. Блокада D2-рецепторов ингибирует лимбическую дофаминергическую гиперактивность в среднем мозге и обеспечивает лучший контроль положительных симптомов, но мощная блокада D2-рецепторов также ответственна за побочные эффекты, такие как экстрапирамидные расстройства и гиперпролактинемия. Атипичные антипсихотики являются нейролептиками многоцелевого действия. Антипсихотики второго поколения в основном блокируют D2- и 5-НТ2А-рецепторы, причем их блокада D2-рецепторов значительно ниже, чем у типичных нейролептиков, соответствующие побочные эффекты уменьшаются, но не ослабляют антипсихотическую эффективность. Луматеперон (ITI-007, ITI-722) представляет собой новый препарат второго поколения, который является мощным антагонистом серотониновых 5-HT2A-рецепторов и частичный агонистом D2- рецепторов. Препарат характеризуется благоприятным профилем безопасности и переносимости. FDA (Управление по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов) одобрило луматеперон для лечения шизофрении у взрослых в декабре 2019 года. Кроме того, он получил одобрение FDA для лечения депрессивных эпизодов, связанных с биполярным расстройством 1 и 2 типа у взрослых, как в качестве самостоятельной терапии, так и в сочетании с литием или вальпроатом в декабре 2021 г. Луматеперон также продемонстрировал эффективность в устранении когнитивных симптомов, связанных с шизофренией. В настоящее время луматеперон проходит фазу 2 клинических исследований для решения проблемы бессонницы и находится на стадии 3 клинической разработки для лечения большого депрессивного расстройства. Кроме того, исследование терапевтического потенциала луматеперона распространяется на коррекцию поведенческие расстройства у людей с деменцией, а также у людей, страдающих болезнью Альцгеймера. Луматеперон используют перорально в капсуле, содержащей лекарственный препарат в виде кристаллической тозилатной соли. Утвержденная дозировка в соответствии с инструкцией FDA составляет 42 мг в виде однократного ежедневного приема, предпочтительно перед сном. В 6-недельном открытом клиническом исследовании эффективности и безопасности луматеперона 2 фазы участвовали 302 взрослых пациента в возрасте 18–60 лет с клинически стабильной шизофренией. В исследовании переход от предшествующих антипсихотиков к шестинедельному режиму лечения луматепероном в дозе 60 мг в день привел у пациентов к сохранению стабильности или продолжающимся улучшениям симптоматики. В обзоре приведены данные клинических испытаний и других препаратов для лечения шизофрении (арипипразол, карипразин, брекспипразол и др.).