Новости в области разработки инновационных лекарств
Дайджест №20 (январь 2025)
Подготовлено Отделом информации ИФАВ РАН
1. Олезарсен при гипертриглицеридемии у пациентов с высоким сердечно-сосудистым риском
Olezarsen for Hypertriglyceridemia in Patients at High Cardiovascular Risk
Brian A. Bergmark et al.
The New England Journal of Medicine 2024, 390, 1770-1780
Дислипидемия (гиперлипидемия, гипертриглицеридемия) – это нарушение нормального уровня липидов в крови, которое представляют собой значительный фактор риска атеросклеротических сердечно-сосудистых осложнений и вызывает тяжелые заболевания, включая неалкогольную жировую болезнь печени, острый панкреатит, инфаркт и инсульт. Своевременное выявление дислипидемии и ее дальнейшее лечение значительно улучшают качество жизни пациентов. Олезарсен – это антисмысловой олигонуклеотид, который ингибирует синтез аполипопротеина C3 (APOC3), что приводит к снижению уровня триглицеридов в плазме. APOC3 – это гликопротеин из 79 аминокислот, синтезируемый в печени и в меньшей степени энтероцитами, который транспортируется в кровотоке на поверхности липопротеинов плазмы, в основном липопротеинов, богатых триглицеридами. APOC3 увеличивает уровень триглицеридов плазмы путем мощного ингибирования липопротеинлипазы, фермента, ответственного за гидролиз и выведение триглицеридов из кровотока. Важно, что концентрация APOC3 может быть связана с повышенным риском сердечно-сосудистых заболеваний. 19 декабря 2024 г. FDA одобрило олезарсен (Tryngolza) для лечения синдрома семейной хиломикронемии. Синдром семейной хиломикронемии – редкое генетическое заболевание, характеризующееся экстремальной гипертриглицеридемией. В рандомизированном контролируемом клиническом исследовании с участием 154 пациентов с умеренной гипертриглицеридемией пациенты, которым вводили 50 или 80 мг олезарсена, зарегистрировали значительное снижение уровня триглицеридов по сравнению с плацебо. Среднее снижение уровня триглицеридов составило 49,3% и 53,1% в группах 50 мг и 80 мг соответственно через 6 месяцев, что подчеркивает значительное улучшение по сравнению с группой плацебо. Ешё в одном клиническом исследовании, проведенном на 114 пациентах, которым вводили различные дозы олезарсена (10, 15, 50 мг) в течение недели до 4 недель по сравнению с подкожной инъекцией физиологического раствора плацебо в течение 6–12 месяцев, было зафиксировано, что олезарсен значительно снизил концентрацию триглицеридов (снижение на 23% при дозе 10 мг каждые 4 недели, снижение на 56% при дозе 15 мг каждые 2 недели и снижение на 60% при дозе 10 мг каждую неделю), APOC3 и атерогенных липопротеинов у пациентов, живущих с умеренной гипертриглицеридемией, сердечно-сосудистыми заболеваниями и с высоким риском сердечно-сосудистых заболеваний. Кроме того, олезарсен значительно снижает частоту возникновения острого панкреатита – тяжелого осложнения гипертриглицеридемии по сравнению с плацебо. Это снижение может продемонстрировать терапевтические преимущества олезарсена в клинических условиях, предлагая существенное облегчение для пациентов с рецидивирующими эпизодами панкреатита. Открытие более выраженного липидоснижающего эффекта олезарсена по сравнению с другими доступными методами лечения дает большую надежду пациентам с генетическими и негенетическими тенденциями к накоплению нездоровых липидов, которые способствуют вредным последствиям для здоровья. Без сомнения, олезарсен является многообещающим средством для лечения гипертриглицеридемии и профилактики сопутствующего панкреатита.
2. Ванзакафтор-тезакафтор-дейтивакафтор по сравнению с элексакафтор-тезакафтор-ивакафтор у лиц с муковисцидозом в возрасте 12 лет и старше (испытания SKYLINE VX20-121-102 и VX20-121-103): результаты двух рандомизированных, активно контролируемых исследований фазы 3
Vanzacaftor-tezacaftor-deutivacaftor versus elexacaftor-tezacaftor-ivacaftor in individuals with cystic fibrosis aged 12 years and older (SKYLINE Trials VX20-121-102 and VX20-121-103): results from two randomised, active-controlled, phase 3 trials
Claire Keating et al.
The Lancet Respiratory Medicine 2025
Муковисцидоз (кистозный фиброз) – мультисистемное, наследственное, аутосомно-рецессивное заболевание, обусловленное мутацией гена трансмембранного регулятора муковисцидоза (CFTR). Это опасное для жизни заболевание, характеризующееся поражением экзокринных желез, а также жизненно важных органов и систем: дыхательных путей, желудочно-кишечного тракта, поджелудочной железы, печени, слюнных и потовых желез и репродуктивной системы. Alyftrek (ванзакафтор-тезакафтор-дейтивакафтор) – это рецептурный препарат, используемый для лечения муковисцидоза у людей в возрасте от 6 лет и старше, у которых есть по крайней мере одна мутация F508del или другая поддающаяся лечению мутация в гене трансмембранного регулятора проводимости муковисцидоза (CFTR). Данный препарат представляет собой комбинацию трех действующих веществ – ванзакафтор, тезакафтор и дейтивакафтор, которые совместно воздействуют на белок CFTR, играющий ключевую роль в развитии заболевания. 20 декабря 2024 г. FDA (Управление по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов) одобрило новый инновационный комбинированный препарат Alyftrek (ванзакафтор-тезакафтор-дейтивакафтор) для лечения муковисцидоза. В отличие от существующих аналогов Alyftrek можно принимать один раз в сутки. Механизм его действия основан на модуляции CFTR – трансмембранного регулятора проводимости муковисцидоза. Из-за мутации в гене, кодирующем этот белок, нарушается транспорт соли и воды через клеточные мембраны. Это приводит к образованию густой слизи в легких, затрудняющей дыхание и вызывающей прогрессирующее повреждение их ткани. Ванзакафтор и тезакафтор обеспечивают правильное формирование CFTR внутри клетки и беспрепятственную доставку белка на ее поверхность, где он может контролировать солевой и водный баланс. В свою очередь, дейтивакафтор выполняет роль усилителя функции CFTR, облегчая ток соли и воды через клеточную мембрану. Одобрение было принято на основании клинических исследований фазы 3 SKYLINE 102 и SKYLINE 103, в ходе которых Alyftrek продемонстрировал такую же эффективность, как препарат Trikafta (ивакафтор-тезакафтор-элексакафтор и ивакафтор), который был зарегистрирован FDA в 2019 г., но в отличие от Alyftrek, предназначен для приема дважды в день. В исследовании SKYLINE VX20-121-102 398 участников испытания были случайным образом распределены в группы элексакафтор-тезакафтор-ивакафтор (202 участника) или ванзакафтор-тезакафтор-дейтивакафтор (196 участников), получили по крайней мере одну дозу исследуемого препарата и имели предполагаемый генотип CTFR. 163 (41%) из 398 участников были женщинами, 235 (59%) мужчинами, средний возраст составил 31,0 года. Участники (573 человека) в исследовании SKYLINE VX20-121-103 были случайным образом распределены либо на элексакафтор-тезакафтор-ивакафтор (289 участников), либо на ванзакафтор-тезакафтор-дейтивакафтор (284 участника), получили по крайней мере одну дозу исследуемого препарата и имели предполагаемые генотипы CTFR. 280 (49%) из 573 участников были женщинами, 293 (51%) были мужчинами, средний возраст составил 33,1 года. По результатам испытаний сделан вывод, что терапия препаратом Alyftrek в целом безопасна, хорошо переносится и приводит к дальнейшему восстановлению функции CFTR по сравнению с исходным лечением.
3. Типы памяти, слабоумие, болезнь Альцгеймера и их различные патологические каскады как мишени для потенциальных фармакологических препаратов
Types of memory, dementia, Alzheimer’s disease, and their various pathological cascades as targets for potential pharmacological drugs
Ansab Akhtar et al.
Ageing Research Reviews 2024, 96, 102289
Болезнь Альцгеймера, прогрессирующее нейродегенеративное заболевание, является наиболее распространенной причиной деменции во всем мире. Оно включает в себя широкий спектр признаков и симптомов, включая, помимо прочего, деменцию, депрессию, беспокойство, анорексию, бессонницу, трудности с речью и психоз, однако основным симптомом остается ухудшение памяти. В основе патологии болезни Альцгеймера лежит несколько гипотез. Они включают в основном бета-амилоидные бляшки, гиперфосфорилирование тау-белка, холинергическую дисфункцию, митохондриальную дисфункцию, окислительный стресс, нейровоспалительные процессы и резистентность к инсулину. Основными патофизиологическими признаками при болезни Альцгеймера являются наличие гиперфосфорилирования тау-белка и внеклеточное отложение бета-амилоидных бляшек. Тау-белок – это связанный с микротрубочками белок, который гиперфосфорилируется из-за ненадлежащей активации нескольких пролин-направленных киназ, включая гликогенсинтазу киназу 3b (GSK-3b). Это явление приводит к неправильному сворачиванию и самоагрегации белка тау в нерастворимые фибриллярные структуры, которые в конечном итоге образуют нейрофибриллярные клубки, нарушающие сеть цитоскелета, и аксональный транспорт, приводящий к синаптической разобщенности и прогрессирующей нейродегенерации. Амилоидная бляшка состоит из агрегированного амилоидного бета-белка и образования растворимых олигомеров бета-амилоида. Олигомеры бета-амилоида более непосредственно вовлечены в возникновение синаптической дисфункции и гибели нейрональных клеток, и их отложение начинается за десятилетия до наступления деменции. Более того, гиперфосфорилированный белок тау также может быть косвенной частью бета-амилоидных олигомеров в мозге. Эти патологические признаки являются основными факторами риска прогрессирующей нейродегенерации в различных областях мозга. В обзоре подробно рассмотрены препараты для терапии болезни Альцгеймера, нацеленные на различные мишени. Ослабление гиперфосфорилирования тау является основной целью достижения частичного или полного обращения патологии тау-белка. В связи с этим киназы, такие как GSK-3-бета и циклин-зависимая киназа-5 (CDK-5),
могут быть направлены на минимизацию ускоренного фосфорилирования белка тау. Энцениклин (EVP-6124) является частичным селективным агонистом
альфа-7 никотинового рецептора ацетилхолина (α7-NACHR). Он разрабатывался для лечения когнитивного дефицита при шизофрении и болезни Альцгеймера. В клиническом исследовании с участием 49 пациентов с легкой до умеренной степени болезни Альцгеймера в течение 28 дней о серьезных побочных явлениях не сообщалось. Из результатов испытаний сделаны выводы, что энцениклин в дополнение к терапии ингибиторами ацетилхолинэстеразы донепезилом или ривастигмином, по-видимому, улучшал внимание, беглость устной речи и исполнительные функции. В обзоре также подробно рассмотрены и другие типы памяти (эпизодическая память, долговременная память, кратковременная память и др.).
4. Терапевтический потенциал гетероциклических соединений, нацеленный на митохондриальный гомеостаз кальция и передачу сигналов при болезни Альцгеймера и болезни Паркинсона
Therapeutic Potential of Heterocyclic Compounds Targeting Mitochondrial Calcium Homeostasis and Signaling in Alzheimer’s Disease and Parkinson’s Disease
Victor Tapias et al.
Antioxidants 2023, 12(6), 1282
Болезнь Альцгеймера является наиболее распространенной причиной деменции. Патофизиология этого заболевания характеризуется накоплением бета-амилоида, приводящее к образованию старческих бляшек, а также наличием внутриклеточных нейрофибриллярных клубков на основе гиперфосфорилированного тау-белка. Болезнь Альцгеймера характеризуется преимущественным нарушением эпизодической памяти. Этот симптом часто сопровождается множеством нарушений в таких областях, как исполнительная деятельность, когнитивные функции, язык, зрительно-пространственные способности и принятие решений. Таким образом, болезнь Альцгеймера представляет собой прогрессирующее ухудшение высших функций мозга, что также влияет на способность принимать решения. Ряд исследований показал, что нарушение митохондриальной функции является ранним причинным фактором болезни Альцгеймера. Сигнализация кальция участвует в различных физиологических процессах, включая сокращение мышц, возбудимость нейронов и миграцию клеток. Имеющиеся данные указывают, что нейрональная кальциевая (Ca2+) сигнализация является аномальной при многих нейродегенеративных расстройствах. Похожие, но менее серьезные изменения нейрональной Ca2+ сигнализации происходят в результате нормального процесса старения. Обосновывается, что блокаторы Ca2+ будут наиболее полезны клинически при использовании в сочетании с другими специфическими для заболевания терапевтическими подходами. Нарушение регуляции кальция может привести к дефектам в митохондриальной динамике, функции и метаболизме. Нарушение способности митохондрий буферизировать кальций приводит к перегрузке кальцием, что является одной из основных особенностей митохондриальных аномалий при нейродегенеративных заболеваниях. У пациентов с болезнью Альцгеймера, болезнью Паркинсона, болезнью Хантингтона и боковым амиотрофическим склерозом перегрузка кальцием была обнаружена в пораженных областях, и аналогичные результаты были получены на доклинических моделях этих заболеваний. Димебон (латрепирдин) – антигистаминный препарат, который применяется в России с 1980-х годов для лечения аллергического ринита. В период с 2001 по 2010 гг. димебон был перепрофилирован для лечения болезней Альцгеймера и Хантингтона и прошел клиническую оценку на предмет когнитивной и психиатрической пользы при этих заболеваниях. За клиническими исследованиями фазы 1 и 2 с участием 197 пациентов с болезнью Альцгеймера последовали два исследования фазы 3 с участием примерно 1600 пациентов с легкой и умеренной формой болезни Альцгеймера. Результаты шестимесячного исследования фазы 2 показали значительное улучшение по сравнению с плацебо. Димебон, по-видимому, действует через несколько механизмов действия, как блокируя действие нейротоксичных бета-амилоидных белков, так и ингибируя кальциевые каналы L-типа. Однако двойное слепое исследование фазы 3 на пациентах с легкой и умеренной формой болезни Альцгеймера не выявило преимуществ препарата по сравнению с плацебо. В обзоре рассмотрены и другие препараты, участвующие в гомеостазе кальция (Anavex2-73, кофеин, дилтиазем и др.), а также приведены подробные схемы синтеза этих соединений.
5. Перепрофилированные препараты: современные тенденции в разработке лекарственных препаратов
Repurposed Drugs: Current Trends in Drug Discovery
Gatadi Srikanth et al.
IntechOpen 2024
Повторное использование лекарств также называется перепозиционированием лекарств, перенастройкой лекарств, перепрофилированием лекарств, спасением лекарств, переработкой лекарств, перенаправлением лекарств и терапевтическим переключением. Эта стратегия открытия лекарств направлена на поиск новых терапевтических применений для ранее исследованных, уже продаваемых, одобренных FDA, старых, существующих, неэффективных лекарств или пролекарств. Затем вновь разработанные лекарства применяются для лечения заболеваний, отличных от первоначального или предполагаемого терапевтического использования. Это влечет за собой поиск новых терапевтических применений для ранее одобренных, остановленных, заброшенных и экспериментальных лекарств. Процесс поиска новых лекарств традиционными способами является рискованным, дорогостоящим, отнимающим много времени и труда. Поэтому перепрофилирование лекарств может быть более эффективной стратегией, поскольку перепозиционирование лекарств снижает высокие финансовые затраты, более длительное время разработки и более высокую частоту неудач, связанных с традиционными программами открытия лекарств. Треть вновь одобренных методов лечения – это повторно используемые лекарства. Это свидетельствует о том, что стратегия перепозиционирования лекарств в последнее время приобрела значительную популярность. Перепозиционированные фармацевтические препараты составляют около 30% одобренных FDA лекарственных препаратов. Потенциальные преимущества перепрофилирования лекарств по сравнению с открытием лекарств de novo разнообразны, однако перепрофилирование лекарств в основном позволяет использовать ускоренную технику разработки лекарств по сравнению с классическим способом разработки лекарств de novo. Усилия по перепрофилированию обходят многие доклинические этапы процесса открытия лекарств, поскольку кинетика и профили токсичности препаратов уже известны. С экономической точки зрения пропущенные этапы разработки (например, фаза I) обеспечивают экономию около 15% от общей стоимости. Это означает, что процедура повторного использования фармацевтических препаратов должна занять 3–12 лет, в то время как открытие новых лекарств должно занять 10–17 лет. Наиболее известные и эффективные примеры перепрофилированных лекарств включают метотрексат, вальпроевую кислоту, аспирин, миноксидил, талидомид и силденафил. Например, силденафил был впервые создан как лекарство для снижения артериального давления, однако компания Pfizer перепрофилировала его для лечения эректильной дисфункции и продавала под торговой маркой Viagra. В обзоре приведены примеры перепрофилированных лекарств для лечения нейродегенеративных заболеваний. Метформин обычно используется при диабете, однако он изучается на предмет его потенциала для замедления снижения когнитивных способностей и улучшения результатов у пациентов с болезнью Альцгеймера. Кроме того, в обзоре рассмотрены и другие препараты, перепрофилированные для терапии нейродегенеративных заболеваний (декстрометорфан, рилузол, нилотиниб и др.), а также препараты, перепрофилированные для терапии других болезней (рак, инфекционные заболевания, воспалительные заболевания и др.).
6. Окислительный стресс в патогенезе нейродегенеративных заболеваний
Oxidative Stress in the Pathogenesis of Neurodegenerative Diseases
Maria-Carolina Jurcau et al.
Stresses 2024, 4, 827–849
Нейродегенеративные заболевания являются разрушительными состояниями с растущей заболеваемостью и распространенностью из-за старения населения, для которых в настоящее время нет эффективных методов лечения. Необходимость кислорода для жизни, несмотря на его химически агрессивную природу, представляет риск для биомолекул во всех аэробных организмах, живущих на Земле, из-за потенциала окислительных модификаций, вызванных неконтролируемой генерацией активных форм кислорода и активных форм азота. Активные формы кислорода являются сигнальными молекулами, которые, если поддерживаются на низком уровне, вносят положительный вклад в выживании организма, помогая в производстве определенных клеточных структур. Тем не менее, когда их уровни превышают определенный порог, они становятся вредными как для клетки, так и для организма. Пагубные эффекты повышенных уровней активных форм кислорода во время окислительного стресса обусловлены окислительным повреждением белков, нуклеиновых кислот и липидов, а также аномальной окислительно-восстановительной сигнализацией. Помимо своей признанной функции в старении организма, окислительный стресс связан с различными возрастными заболеваниями, включая неврологические расстройства. Учитывая убедительные доказательства участия окислительного стресса в патогенезе нейродегенеративных заболеваний, ряд соединений с антиоксидантными свойствами были оценены на ранних стадиях этих состояний или в качестве дополнительных терапий к одобренным терапиям для замедления прогрессирования этих заболеваний. Некоторые из этих подходов достигли стадии клинических испытаний. Ряд встречающихся в природе молекул растительного происхождения (нутрицевтики) оказывают благотворное действие посредством множественных механизмов действия, включая антиоксидантные эффекты. Куркумин – антиоксидант ряда полифенолов, полученный из корневищ Curcuma longa. В ряде исследований сообщалось, что куркумин может использоваться в качестве потенциального нейропротекторного средства против снижения когнитивных функций при болезни Альцгеймера. В рандомизированном, двойном слепом плацебо-контролируемом исследовании, проведенном с участием пациентов с болезнью Альцгеймера, куркумин в дозе 100 мг ежедневно в течение 12 недель продемонстрировал значительный положительный эффект. Еще один антиоксидант, N-ацетилцистеин, на доклинических моделях бокового амиотрофического склероза продемонстрировал улучшение моторных симптомов и увеличение выживаемости. Однако рандомизированное двойное слепое плацебо-контролируемое клиническое исследование не снизило скорость прогрессирования заболевания и не увеличило 12-месячную выживаемость рандомизированных пациентов, что может быть связано с уменьшением биодоступности. В обзоре также подробно рассмотрены механизмы окислительного стресса при различных нейродегенеративных заболеваниях (болезнь Альцгеймера, болезнь Паркинсона и боковой амиотрофический склероз) и антиоксиданты, применяемые для их терапии (ресвератрол, витамин E, мелатонин и др.).
7. Потенциальная роль агонистов рецепторов глюкагоноподобного пептида-1 в лечении когнитивного снижения и деменции при сахарном диабете
Potential Role of Glucagon-like Peptide-1 Receptor Agonists in the Treatment of Cognitive Decline and Dementia in Diabetes Mellitus
Maria Chiara Pelle et al.
International Journal of Molecular Sciences 2023, 24, 11301
Деменция – общий термин, который включает в себя несколько различных клинических образований. Это хроническое необратимое состояние характеризуется психической нестабильностью, потерей памяти и снижением когнитивных функций. Когнитивные нарушения прогрессирует со временем, начиная с легких когнитивных нарушений, приводящих затем к деменции. Наиболее изученной формой деменции является болезнь Альцгеймера – хроническое возрастное нейродегенеративное заболевание, характеризующееся прогрессирующим дефицитом памяти и потерей нейронов, а также наличием внеклеточных бляшек бета-амилоида и внутриклеточных гиперфосфорилированных тау-клубков в головном мозге. На сегодняшний день ни один из препаратов, одобренных FDA для лечения болезни Альцгеймера, не способен лечить это заболевание, и цель этих препаратов – лишь замедлить прогрессирование нейродегенеративного процесса и улучшить качество жизни. Сахарный диабет – одно из наиболее распространенных хронических метаболических заболеваний, характеризующееся множественными осложнениями и повышенным риском преждевременной смерти. Наиболее распространенным является сахарный диабет 2 типа, который имеет корреляцию с повышенным риском развития деменции, в частности болезнью Альцгеймера. Кроме того, было показано, что пациенты с сахарным диабетом 2 типа имеют более высокий риск легкого когнитивного расстройства. Инсулинорезистентность и гипергликемия как проявления сахарного диабета 2 типа оказывают пагубное влияние на когнитивные способности, поскольку инсулин и инсулиноподобный фактор роста выполняют важную функцию в обеспечении когнитивных способностей. Недавние исследования показывают, что болезнь Альцгеймера имеет множество общих связей с состояниями, ассоциированными с инсулинорезистентностью, включая нейровоспаление, нарушение сигнализации инсулина, окислительный стресс, митохондриальную дисфункцию и метаболический синдром. Глюкагоноподобный пептид-1 (GLP-1) является наиболее важным инкретином для регуляции глюкозы, секретируемым кишечником при приеме пищи. Инкретины и их аналоги выполняют нейропротекторную функцию, поскольку они усиливают пролиферацию клеток, улучшают память и синаптическую пластичность, одновременно уменьшая окислительный стресс, воспаление и образование бета-амилоидных бляшек. Агонисты GLP-1 (лираглутид, семаглутид, ликсисенатид, альбиглутид, дулаглутид и эксенатид) были одобрены для использования у пациентов с сахарным диабетом 2 типа. Двойное слепое клиническое исследование фазы 2 с участием более чем 200 пациентов с болезнью Альцгеймера показало, что лираглутид защищает от когнитивных нарушений. Другие клинические исследования агонистов GLP-1 при болезни Альцгеймера, включая два клинических исследования фазы 3 для оценки препарата семаглутид при лечении пациентов с болезнью Альцгеймера, в настоящее время продолжаются.
8. «Воспаленная» депрессия: обзор взаимодействий между депрессией и воспалением и современные противовоспалительные стратегии лечения депрессии
“Inflamed” depression: A review of the interactions between depression and inflammation and current anti-inflammatory strategies for depression
Yishu Yin et al.
Pharmacological Research 2024, 207, 107322
Депрессия является распространенным психическим расстройством, эффективное лечение которого остается сложной проблемой во всем мире. Клинический патогенез депрессии был глубоко изучен, что привело к формулированию различных патогенных гипотез. Среди них гипотеза моноаминовых нейротрансмиттеров занимает видное место, однако она имеет существенные ограничения, поскольку более трети пациентов не реагируют на традиционные методы лечения, направленные на нарушения передачи моноаминов. За последние несколько десятилетий появляется все больше исследований, выявляющие связь между воспалением и депрессией как потенциальным ключевым фактором в патофизиологии депрессии. Термин «воспаление» широко используется для описания иммунного процесса в организме, который является неспецифическим ответом организма на внешний стимул или травму. Это один из ключевых способов, с помощью которого организм борется с инфекцией, восстанавливает поврежденную ткань, удаляет клеточные отходы и восстанавливает функцию ткани, с участием иммунных клеток, кровеносных сосудов и молекулярных медиаторов. В нормальных условиях иммунная система вырабатывает про- и противовоспалительные медиаторы. Однако когда противовоспалительные медиаторы не подавляют провоспалительный иммунный ответ, он может развиться в хронический воспалительный процесс. Противовоспалительные агенты являются новой стратегией, используемой для лечения депрессии. Недавние исследования показали, что противовоспалительные препараты оказали заметное антидепрессивное действие на пациентов с большим депрессивным расстройством и были относительно безопасны. Нестероидные противовоспалительные препараты обычно используются для облегчения боли, лихорадки и уменьшения воспаления. Они оказывают противовоспалительное действие прежде всего путем ингибирования активности ферментов COX-1 и COX-2 и снижения синтеза простагландинов. Наиболее часто используемые нестероидные противовоспалительные препараты включают селективные ингибиторы COX-2 (нимесулид и целекоксиб) и неселективные ингибиторы COX (напроксен, ибупрофен и аспирин). Среди неселективных ингибиторов COX аспирин считается многообещающим дополнением, поскольку было обнаружено ускоряющее действие аспирина в сочетании с селективными ингибиторами обратного захвата серотонина при лечении большого депрессивного расстройства. Однако недавние исследования показали неоднозначные результаты в отношении антидепрессивной эффективности аспирина. Масштабное когортное исследование подтвердило, что снижение риска депрессии, тревоги и стрессовых расстройств после постановки диагноза рака было связано с длительным приемом низких доз аспирина. Некоторые, но не все исследователи, пришли к выводу, что по сравнению с монотерапией аспирин может быть более подходящим в качестве дополнительного лечения. Кроме того, лечение депрессии нестероидными противовоспалительными препаратами может сопровождаться нераскрытыми побочными эффектами, такими как язва желудка, тромбоз, повышенная уязвимость к гипертонии и атеросклерозу, а также повышенный риск сердечно-сосудистых событий. В обзоре рассмотрено применение и других противовоспалительных препаратов для лечения депрессии (статины, миноциклин, модуляторы цитокинов и др.).
9. Критический обзор пероральных таблеток брекспипразола как первого препарата, одобренного для лечения симптомов ажитации, связанных с деменцией, вызванной болезнью Альцгеймера
A critical review of brexpiprazole oral tablets as the first drug approved to treat agitation symptoms associated with dementia due to Alzheimer’s disease
Kate Zhong et al.
Expert Review of Neurotherapeutics 2025, 25(1), 5-13
Возбуждение часто встречается при деменции, вызванной болезнью Альцгеймера, и является одним из самых стрессовых аспектов болезни для пациентов и их партнеров по уходу. Целью этого исследования является подтверждение эффективности, безопасности и переносимости препарата Брекспипразол у пациентов с ажитацией при деменции, вызванной болезнью Альцгеймера. Брекспипразол является модулятором серотонин-дофаминовой активности, который также действует как частичный агонист серотониновых 5-HT1A и дофаминовых D2-рецепторов. Программа разработки брекспипразола состояла из семи испытаний участников с ажитацией, связанной с деменцией, вызванной болезнью Альцгеймера. Три из испытаний были открытыми расширениями предыдущих двойных, слепых, плацебо-контролируемых испытаний, разработанных для сбора информации о безопасности. Одно испытание было двойным, слепым, плацебо-контролируемым испытанием фазы 2/3. Клиническое исследование фазы 3 было 12-недельным, двойным, слепым, плацебо-контролируемым, параллельным групповым исследованием, оценивающим брекспипразол в дозах 2 мг/день и 3 мг/день по сравнению с плацебо у пациентов с возбуждением, связанным с деменцией из-за болезни Альцгеймера. В исследовании приняли участие 345 участников в возрасте 55-90 лет (228 пациентам был назначены брекспипразол, 117 было назначено плацебо). Данные, полученные в результате исследований фазы 3, последовательно показывают значительно большее снижение ажитации у тех, кто получал брекспипразол (2 мг/день или 3 мг/день), чем у тех, кто принимал плацебо. Доза 1 мг не была эффективной. Исследование, допускающее дозировку 2 мг/день и 3 мг/день, не показало никакой разницы между группами доз 2 мг/день и 3 мг/день по сравнению с плацебо. Исследование гибкой дозы было отрицательным, не показав разницы между препаратом и плацебо; ретроспективный анализ в группах доз показал значительное снижение ажитации у тех, кто получал 2 мг/день и не показал у тех, кто получал более низкие дозы. В исследовании 3 фазы с фиксированной дозой, включающей 1 мг/день и 2 мг/день брекспипразола или плацебо, нежелательными явлениями, возникающие при лечении с частотой более 5% среди пациентов, получавших брекспипразол в дозе 2 мг/день, были головная боль, бессонница, головокружение и инфекция мочевыводящих путей. Во всех случаях нежелательные явления были более распространены у тех, кто получал брекспипразол, чем у тех, кто получал плацебо. Большинство нежелательных явлений были легкой или средней степени тяжести. В обзоре сделан вывод, что клинические испытания брекспипразола для лечения ажитации, связанной с деменцией, вызванной болезнью Альцгеймера, предоставляют основанные на доказательствах рекомендации по использованию этого агента в соответствующей популяции.
10. Обзор новых антипсихотических препаратов: современное состояние, новые механизмы и клинические аспекты перспективных соединений
Overview of Novel Antipsychotic Drugs: State of the Art, New Mechanisms, and Clinical Aspects of Promising Compounds
Letizia Biso et al.
Biomedicines 2025, 13, 85
Антипсихотические препараты представляют собой обширный класс лекарств, используемых для лечения психотических расстройств, таких как шизофрения. Хотя многочисленные соединения были разработаны с момента их появления в 1950-х годах, часть пациентов неадекватно реагируют на текущее лечение или у них развиваются побочные реакции, которые приводят к прекращению лечения. Более того, за последние несколько десятилетий открытия в патофизиологии психотических расстройств открыли путь для экспериментов с новыми соединениями, имеющими альтернативные механизмы действия, причем некоторые из них показали многообещающие результаты в ранних испытаниях. Основное различие между антипсихотическими препаратами первого («типичного») и второго («атипичного») поколения заключается в том, что в то время как типичные антипсихотики в основном действуют как блокаторы дофаминергических рецепторов D2, атипичные антипсихотики характеризуются способностью ингибировать как серотонинергические 5-HT2A, так и дофаминергические рецепторы D2 и в целом характеризуются воздействием на различные молекулярные мишени. В последние годы начата разработка антипсихотиков третьего поколения, и их основным механизмом действия является частичный агонизм рецепторов D2. Брилароксазин (RP5063, оксарипипразол) представляет собой исследуемый атипичный антипсихотик, который находится в стадии разработки для лечения нервно-психических и воспалительных расстройств. Брилароксазин имеет уникальный фармакологический профиль: он действует как частичный агонист на дофаминергических рецепторах D2, D3 и D4 и на серотонинергических рецепторах 5-HT1A и 5-HT2A. Кроме того, он проявляет антагонистическую активность на рецепторах 5-HT2B, 5-HT6 и 5-HT7. В настоящее время завершено первое из двух клинических испытаний фазы 3 по лечению шизофрении. В течение 2024 г. планируется начать подтверждающее 6-недельное рандомизированное двойное слепое плацебо-контролируемое многоцентровое клиническое исследование фазы 3 с участием 450 пациентов с острой шизофренией, в котором пациенты будут получать брилароксазин в дозах 30 мг, 50 мг или плацебо один раз в день. Завершение исследования ожидается в течение 2025 г. Идалопирдин – селективный антагонист 5-НТ6-рецепторов, который усиливает уровень центрального ацетилхолина и активность нейронов, а также улучшает когнитивные функции на животных моделях. Комбинация идалопирдина с донепезилом при лечении болезни Альцгеймера на фазе 2 показала значительное улучшение когнитивных характеристик, однако монотерапия идалопирдином на фазе 3 не выявила статистически значимой эффективности. В обзоре приведены данные клинических испытаний и других антипсихотических препаратов (улотаронт, интепирдин, эвенамид и др.).