Новости в области разработки инновационных лекарств
Дайджест №27 (август 2025)
Подготовлено Отделом информации ИФАВ РАН
1. Сепиаптерин для лечения фенилкетонурии
Sepiapterin for the treatment of phenylketonuria
Robin A. Williams et al.
Expert Opinion on Pharmacotherapy 2025, 26(8), 933-938
Фенилкетонурия – редкое врожденное аутосомно-рецессивное нарушение обмена веществ, вызванное снижением функции фенилаланингидроксилазы, важнейшего фермента, преобразующего фенилаланин в тирозин. Фенилаланингидроксилаза с ее кофактором тетрагидробиоптерином метаболизирует фенилаланин в тирозин. При фенилкетонурии, при дефиците фенилаланингидроксилазы, повышенный уровень фенилаланина в крови и соответствующее повышение уровня фенилаланина в головном мозге может привести к нейрокогнитивным нарушениям. Фенилкетонурия диагностируется при рождении благодаря практически повсеместному внедрению скрининга новорожденных. В настоящее время фенилкетонурия неизлечима. Первичная терапия заболевания заключается в немедленном введении строгого ограничения потребления фенилаланина в диете с низким содержанием фенилаланина в продуктах питания. Сепиаптерин, также известный как PTC923 – это новый низкомолекулярный пероральный препарат, который в настоящее время находится в стадии клинической разработки для лечения детей и взрослых с фенилкетонурией. Он является естественным предшественником тетрагидробиоптерина, и его введение повышает концентрацию тетрагидробиоптерина. 27 июля 2025 г. FDA (Управление по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов США) одобрило сепиаптерин (Sephience) для лечения гиперфенилаланинемии у взрослых и детей в возрасте от 1 месяца и старше с фенилкетонурией, чувствительной к сепиаптерину, в сочетании с диетой с ограничением фенилаланина. Одобрение FDA основано на данных о высокой эффективности и безопасности препарата, полученных в ходе клинического исследования APHENITY 3 фазы, а также на данных о стойкости эффекта лечения в ходе долгосрочного расширенного клинического исследования APHENITY. Было показано, что сепиаптерин эффективно снижает уровень фенилаланина в крови в исследованиях фазы 2 и фазы 3 у пациентов с фенилкетонурией. В недавно завершенном клиническом исследовании фазы 3 APHENITY дети и взрослые с фенилкетонурией получали пероральное лечение сепиаптерином в дозе 60 мг/кг/день во время еды, при этом наблюдались клинически значимые преимущества. Из 156 участников 114 (73%) ответили на лечение сепиаптерином (ответ определялся как снижение уровня фенилаланина в крови более чем на 15% от исходного уровня). Значимое снижение концентрации фенилаланина в крови на 64,2% от исходного уровня наблюдалось у 98 участников первичной выборки анализа, в которую вошли все участники в возрасте от 2 лет и старше, достигшие снижения концентрации фенилаланина в крови более чем на 30% после 14-дневного теста на чувствительность к сепиаптерину в рамках первой части исследования. Наиболее частыми побочными реакциями (более 2%) при применении сепиаптерина были диарея, головная боль, боль в животе, гипофенилаланинемия и боль в ротоглотке. Если долгосрочные функциональные результаты улучшатся, контроль концентрации фенилаланина в крови будет поддерживаться, а ограничения в рационе будут ослаблены, то пероральный сепиаптерин станет новым перспективным методом лечения фенилкетонурии.
2. Делгоцитиниб для местного применения при лечении хронической экземы кистей рук
Topical delgocitinib for the treatment of chronic hand eczema
Asaad Abdelhalim et al.
Journal of Dermatological Treatment 2025, 36(1), 2479126
Хроническая экзема кистей рук – это заболевание кожи, вызванное воспалительным процессом, поражающим кисти и запястья. Это многофакторное состояние, характеризующееся зудящими и болезненными пузырьками, отеком и эритемой. Лечение экземы рук включает в себя избегание провоцирующих факторов и регулярное использование смягчающих средств. В случаях, требующих дополнительного лечения, местные кортикостероиды считаются первой линией терапии, однако длительное применение не рекомендуется из-за потенциальных побочных эффектов. Делгоцитиниб – это лекарственный препарат, используемый для лечения аутоиммунных и гиперчувствительных состояний, в частности, воспалительных заболеваний кожи. Он является ингибитором пан-Янус-киназы (JAK), что означает, что он блокирует действие ферментов, участвующих в воспалительных процессах. 23 июля 2025 г. FDA одобрило делгоцитиниб (Anzupgo) для лечения хронической экземы кистей рук средней и тяжелой степени, когда применение местных кортикостероидов нецелесообразно или не приводит к адекватному эффекту. Одобрение было получено на основании данных клинических исследований DELTA 1 и DELTA 2. Целью исследований 3 фазы DELTA 1 и DELTA 2 была оценка эффективности и безопасности применения крема делгоцитиниб 20 мг/г для местного применения два раза в день по сравнению с кремом с плацебо у взрослых с хронической экземой рук от средней до тяжелой степени. Оба исследования были рандомизированными, двойными слепыми и плацебо-контролируемыми. Взрослые пациенты (в возрасте старше 18 лет) с хронической экземой рук от средней до тяжелой степени были рандомизированы в соотношении 2:1 для нанесения крема делгоцитиниб 20 мг/г два раза в день или крема с плацебо в течение 16 недель. В исследование DELTA 1 было включено 487 пациентов (181 мужчина и 306 женщин); в исследование DELTA 2 было включено 473 пациента (161 мужчина и 312 женщин). 325 пациентов в исследовании DELTA 1 и 314 пациентов в исследовании DELTA 2 были назначены на крем делгоцитиниб; 162 пациента в исследовании DELTA 1 и 159 пациентов в исследовании DELTA 2 были назначены на крем с основой. Наиболее частые нежелательные явления включали насморк, головную боль и назофарингит, наблюдавшиеся как минимум у 2% пациентов, были аналогичны в обеих группах лечения. В целом крем делгоцитиниб продемонстрировал превосходящую эффективность по сравнению с кремом-носителем и хорошо переносился в течение 16 недель. Эти результаты подтверждают клиническую эффективность крема делгоцитиниб как потенциального варианта лечения для пациентов со средней и тяжелой хронической экземой кистей рук, которые не могут адекватно контролировать свое заболевание с помощью основных методов ухода за кожей и местных кортикостероидов.
3. Последние достижения в терапевтических подходах к лечению болезни Альцгеймера: текущая и будущая перспектива
Recent advancements in the therapeutic approaches for Alzheimer's disease treatment: current and future perspective
Amit Sharma et al.
RSC Medicinal Chemistry 2025, 16, 652–693
Болезнь Альцгеймера является прогрессирующим нейродегенеративным заболеванием, особенно у лиц в возрасте 65 лет и старше и является основной причиной деменции. Оно постепенно разрушает когнитивные способности и межличностное взаимодействие из-за дегенерации клеток мозга. Его точная патология остается неопределенной, но появилось несколько гипотез лечения. Текущие методы лечения, по отдельности или в сочетании, облегчают только симптомы болезни Альцгеймера из-за ее многогранной патологии. Разрабатываемые препараты нацелены на основные факторы заболевания, вовлеченные в предполагаемые гипотезы и включают такие мишени, как агрегация амилоида, гиперфосфорилированные тау-белки и рецепторы, такие как холинергические, адренергические и т.д. Учитывая многогранную природу заболевания, концентрация исключительно на одном причинном факторе оказалась неэффективной или сравнительно менее эффективной. Кроме того, разработка селективных препаратов, нацеленных на причинные факторы, является серьезной проблемой. Разработка многоцелевых направленных лигандов (MTDL) является еще одной проблемой, поскольку это может привести к различным побочным эффектам. Секретазы представляют собой группу протеолитических ферментов, ответственных за обработку белка-предшественника амилоида. В этом процессе участвуют три ключевых секретазы, а именно альфа-секретаза, гамма-секретаза и бета-секретаза. Широко распространенная гипотеза болезни Альцгеймера – это амилоидно-каскадный путь, сосредоточенный вокруг белка-предшественника амилоида. В нормальных условиях белок-предшественник амилоида расщепляется альфа-секретазой, а затем гамма-секретазой, давая безвредные фрагменты. При болезни Альцгеймера расщепление бета-секретазой (BACE 1), а затем гамма-секретазой приводит к образованию бета-амилоидных пептидов, которые агрегируют и накапливаются в виде внеклеточных бляшек. бета-Амилоидные пептиды агрегируют в бляшки, вызывая воспаление, повреждение мозга, синаптическую дисфункцию и гиперфосфорилирование тау-белка, что приводит к образованию нейрофибриллярных клубков. Несмотря на то, что несколько препаратов, разработанных для ингибирования активности BACE, таких как эленбецестат, атабецестат, ланабецестат и верубецестат, не смогли выйти на рынок, исследователи по-прежнему продолжают разработку препаратов, ингибирующих BACE, из-за критической роли, которую она играет в развитии заболевания. Учитывая сложность состояния и многочисленные потенциальные факторы риска, текущие исследования сосредоточены на различных причинных факторах болезни Альцгеймера. Многие вещества на стадии развития предназначены для нарушения прогрессирования болезни Альцгеймера путем воздействия на один или несколько агентов, связанных с заболеванием. Обширные фармацевтические исследования и клинические испытания, успешные или нет, должны продолжаться, поскольку они помогают выявлять перспективные препараты или устранять неэффективные, направляя путь вперед в борьбе с болезнью Альцгеймера. Ожидается, что скоро будут разработаны новые методы лечения заболевания с высокой эффективностью, низкими побочными эффектами и экономической жизнеспособностью. Этот обзор может служить ценным ресурсом для сообщества медицинской химии для изучения стратегий лечения болезни Альцгеймера.
4. Митохондриальная дисфункция при нейродегенеративных заболеваниях
Mitochondrial dysfunction in neurodegenerative disorders
Madelyn M. Klemmensen et al.
Neurotherapeutics 2024, 21, e00292
Митохондрии – это высокодинамичные органеллы, жизненно важные для нормального клеточного метаболизма, которые участвуют в разнообразных клеточных функциях, включая энергетический метаболизм, гомеостаз кальция, окислительно-восстановительную регуляция и механизмы гибели клеток. Митохондрии играют фундаментальную роль в нормальном функционировании нейрональных клеток. Митохондриальное повреждение и аномалии участвуют в ряде неврологических заболеваний, таких как болезнь Альцгеймера, болезнь Паркинсона и боковой амиотрофический склероз. Первоначально считалось, что нейродегенеративные расстройства являются нарушениями гомеостаза белков и характеризуются наличием аберрантного накопления белков, в частности, агрегации и отложения альфа-синуклеина, белка тау и бета-амилоидного белка. Однако недавние исследования выявили многочисленные дополнительные процессы, которые могут вносить значительный вклад в патогенез этих сложных клинически гетерогенных состояний. В обзоре подробно рассмотрены достижения в области митохондриальной биологии и нейродегенеративных заболеваний. Гидралазин может оказывать антинейродегенеративное действие, улучшает митохондриальную функцию и увеличивает производство аденозинтрифосфата. Доклинические исследования показали, что гидралазин уменьшает неправильное сворачивание бета-амилоида, окислительное повреждение липидов и нейротоксичность. Клиническое исследование фазы 3 оценивает эффективность гидралазина на пациентах с ранней стадией болезни Альцгеймера, принимающих один из ингибиторов ацетилхолинэстеразы (донепезил, ривастигмин или галантамин). Исследование включает сравнение эффектов гидралазина в дозе 75 мг/сутки с плацебо у пациентов с легкой и умеренной формой болезни Альцгеймера. Протокол предусматривает прием дозы гидралазина в 25 мг каждые восемь часов в течение 1 года. Во время наблюдения регулярно проводятся различные когнитивные и функциональные тесты, биохимические анализы и мониторинг побочных эффектов. Коэнзим Q10, или убихинон обладает мощными антиоксидантными свойствами, защищая митохондриальные мембраны от окислительного стресса. Одно из клинических исследований коэнзима Q10 показало снижение инвалидности у пациентов с ранней стадией болезни Паркинсона, получавших высокие дозы препарата (до 1200 мг в день), тогда как при низких и средних дозах (300 и 600 мг ежедневно соответственно) изменений не наблюдалось. В другом случае 75 пациентов получали рандомизированное лечение с комбинацией креатина 10 г в день и коэнзима Q10 300 мг в день или с плацебо. Комбинированная терапия задержала когнитивное снижение по сравнению с группой плацебо. Использование многосторонних подходов, направленных на снижение генерации активных форм кислорода и регулирование процессов митохондриального биогенеза и гомеостаза, все чаще признается как единый принцип в лечении нейродегенеративных заболеваний. Тем не менее, эффективность этих стратегий будет зависеть от идентификации биомаркеров, связанных с митохондриальной дисфункцией. Основной целью будет обнаружение начала нейродегенерации в ее продромальной или доклинической фазе, тем самым улучшая терапевтические результаты.
5. Болезнь Альцгеймера как диабет 3 типа: понимание связи и последствий
Alzheimer’s Disease as Type 3 Diabetes: Understanding the Link and Implications
Mateusz Kciuk et al.
International Journal of Molecular Sciences 2024, 25, 11955
Болезнь Альцгеймера и сахарный диабет 2 типа являются двумя распространенными состояниями, которые представляют значительную проблему для общественного здравоохранения у стареющего населения во всем мире. Недавние исследования предложили новую концепцию болезни Альцгеймера как «диабета 3 типа», подчеркивая критические роли резистентности к инсулину и нарушения метаболизма глюкозы в патогенезе заболевания. Этот термин призван подчеркнуть потенциальную роль резистентности к инсулину в мозге и ее связь с нейродегенеративными процессами при болезни Альцгеймера. Основные доказательства, связывающие диабет с болезнью Альцгеймера, подчеркивают критические метаболические процессы, которые способствуют нейродегенерации, включая воспаление, окислительный стресс и изменения в сигнальных путях инсулина. Следовательно, болезнь Альцгеймера характеризуется как метаболическое расстройство, которое потенциально вызывает резистентность мозга к инсулину, что приводит к каскаду вредных эффектов, включая повреждение нейронов, отложение нейротоксина бета-амилоида и нейродегенеративные процессы. Хотя область терапевтических подходов к болезни Альцгеймера как «диабету 3 типа» все еще развивается, существуют методы лечения с использованием обычных лекарств от диабета, введения инсулина и целевых терапевтических стратегий. Эмпаглифлозин является мощным ингибитором натрий-зависимого переносчика глюкозы 2 типа (SGLT2). У 21 человека в возрасте 55 лет и старше, не страдающих диабетом, 14 дней лечения эмпаглифлозином улучшили сигнальные пути инсулина в мозге. В популяционной когорте пациенты, которым были назначены ингибиторы SGLT2, показали снижение риска возникновения деменции на 11% по сравнению с лицами, не принимающими их. Таким образом, ингибиторы SGLT2 являются перспективными кандидатами для облегчения дефицита мозговой инсулиновой сигнализации и глутаматной эксайтотоксичности, наблюдаемых при болезни Альцгеймера. Пиоглитазон – пероральное лекарственное средство из класса тиазолидиндионов, приводящее к снижению уровня сахара в крови. Он применяется в терапии сахарного диабета 2 типа. Препарат стал объектом интереса при разработке лекарств от болезни Альцгеймера из-за общего совпадения факторов риска метаболических заболеваний и болезни Альцгеймера. Открытое клиническое исследование с участием 42 пациентов, страдающих как легкой формой болезни Альцгеймера, так и диабетом, показало пользу при обоих заболеваниях после шести месяцев лечения пиоглитазоном в дозе 15–30 мг/день, как и другое пилотное исследование на пациентах с легкой формой болезни Альцгеймера или диабетом, либо с легкими когнитивными нарушениями и диабетом. Понимание болезни Альцгеймера как проявления диабета открывает возможность использования новых терапевтических стратегий, которые включают изменение образа жизни и использование противодиабетических препаратов для смягчения снижения когнитивных способностей. Этот комплексный подход имеет потенциал для улучшения результатов лечения пациентов и углубления понимания сложной связи между нейродегенеративными заболеваниями и метаболическими нарушениями.
6. Когда антипсихотик работает как антидепрессант, есть ли у него терапевтическое окно?
When an Antipsychotic Working as an Antidepressant, Do They Have a Therapeutic Window?
Irem Hacisalihoglu Aydin et al.
Annals of Clinical Psychiatry 2025
В психофармакологии терапевтическое окно – это диапазон концентраций препарата, который обеспечивает безопасные и эффективные результаты, за пределами которого риск неэффективности лечения выше. Понятие терапевтического окна имеет решающее значение для понимания того, как препараты достигают желаемого эффекта, минимизируя побочные реакции. Существует определенный диапазон концентраций препарата, при котором препарат безопасно достигает своего терапевтического эффекта. Вероятность неудачи лечения часто возрастает, когда уровни препарата выходят за пределы оптимального терапевтического диапазона. Ниже этого диапазона эффективность недостаточна, несмотря на минимальные побочные эффекты; выше этого диапазона риск побочных эффектов перевешивает терапевтический эффект или фактическая эффективность также может снизиться. Частичные агонисты дофаминовых рецепторов иллюстрируют эту концепцию, особенно при лечении депрессии, поскольку для достижения баланса эффективности и безопасности требуются специфические дозировки. Антипсихотики первого поколения, или «типичные» антипсихотики, в первую очередь действуют как антагонисты дофамина. Однако их недостаточная селективность в блокировании дофаминовых рецепторов часто приводит к побочным эффектам, включая экстрапирамидные побочные эффекты и гиперпролактинемию. Новые антипсихотики, действуя как антагонисты D2-рецепторов, подобно типичным антипсихотикам, отличаются сниженным риском экстрапирамидных побочных эффектов и различным сродством к связыванию с различными типами рецепторов. В частности, они демонстрируют значительную сродство антагонистов к 5-НТ2А-рецепторам, которое, как предполагалось, лежит в основе их различных клинических эффектов по сравнению с типичными антипсихотиками. Это улучшение объясняется более высоким сродством антипсихотиков второго поколения к серотониновым 2A (5HT2A) рецепторам по сравнению с D2 рецепторами, но антипсихотики второго поколения используются иначе, чем более старые препараты. Эффект частичного агониста на его целевой рецептор является следствием внутренней активности препарата и степени связывания с рецептором. Все доступные частичные агонисты обладают внутренней активностью в диапазоне 25–40% от максимальной стимуляции дофамина. Таким образом, когда занятость рецепторов превышает 55%, стимуляция дофамина, являющаяся частью антидепрессивного эффекта частичных агонистов, начинает снижаться. Вследствие этого антидепрессивный эффект начинает ослабевать. В то же время увеличивается риск побочных эффектов, связанных с дофамином, со стороны центральной нервной системы. Таким образом, для всех антипсихотических препаратов – частичных агонистов дофамина – существует четкое терапевтическое окно, ниже которого препарат неэффективен, а выше которого его эффективность снижается, а риск побочных эффектов увеличивается. В целом пиковая эффективная доза частичных агонистов составляет примерно половину минимальной антипсихотической дозы, то есть около 5 мг для арипипразола, 2 мг для брекспипразола и 0,8 мг для карипразина. Понимание терапевтического окна поможет врачам оптимизировать лечение пациентов с трудно поддающимся лечению большим депрессивном расстройством.
7. Идеи разработки тау-направленной терапии для защиты синаптической целостности при тауопатиях
Insights to develop tau-directed therapeutics to protect the synaptic integrity for tauopathies
Eunji Cha et al.
Bulletin of The Korean Chemical Society 2024, 45(1), 45-54
Таупатии включают в себя группу нейродегенеративных заболеваний, характеризующихся аномальной агрегацией и накоплением белка тау в мозге, что приводит к нарушению нормальных клеточных функций, повреждению нейронов и в конечном итоге снижению когнитивных способностей. Утрата синапсов является отличительной чертой таупатий и, как сообщается, также связана с когнитивными нарушениями при болезни Альцгеймера. Появляющиеся данные свидетельствуют о том, что патогенные виды тау связаны с синаптической дисфункцией и потерей синапсов при таупатиях. Потеря синапсов является одним из признаков таупатий, связанных с когнитивными и двигательными нарушениями. Синаптическая дисфункция является ранним патологическим признаком болезни Альцгеймера и таупатий. Посмертные исследования показали, что мозг пациентов с болезнью Альцгеймера имеет меньше синапсов, чем здоровые контроли. Таким образом, потенциальный терапевтический подход к улучшению синаптической дисфункции и противодействию синаптической потере из-за патогенного тау является многообещающим. Были предприняты интенсивные усилия по разработке новых терапевтических средств, имеющих различные терапевтические стратегии для болезни Альцгеймера и таупатий. В результате существует ряд препаратов-кандидатов, которые направлены на улучшение синаптической дисфункции для болезни Альцгеймера и таупатий в клинических испытаниях. Симуфилам (PTI-125) – низкомолекулярный пероральный препарат, который, согласно полученным данным, замедляет нейродегенерацию. Клиническое исследование фазы 2а, в котором 100 мг симуфилама вводилось пациентам с легкой и тяжелой степенью болезни Альцгеймера дважды в день в течение 28 дней, подтвердило, что симуфилам снижал уровень общего тау на 20% и фосфорилированного тау на 34% в образцах спинномозговой жидкости пациентов. Промежуточный анализ расширенного открытого клинического испытания фазы 2 подтвердил, что лечение симуфиламом в течение 12 месяцев было безопасно при отсутствии серьезных побочных эффектов. В настоящее время проводятся два клинических исследования 3 фазы: 52-недельное исследование, которое закончилось в 2024 г., и второе продолжительностью 76 недель, которое планируется завершить в 2025 г. В настоящее время не существует лекарств, изменяющих течение болезни при таупатиях, и в течение многих лет вкладывались значительные средства в разработку препаратов, нацеленных на тау, для лечения таупатий. В понимании патобиологии таупатий есть пробелы, но несмотря на это, подавляющее количество косвенных доказательств указывает на белок тау как на движущую силу заболеваний человека, особенно при первичных таупатиях. По мере развития науки о терапии тау и клинических испытаниях, вероятно, появятся новые важные и неожиданные идеи о патогенных механизмах таупатий, которые позволят выявить новые агенты, которые следует эффективно тестировать в клинических испытаниях.
8. Последние достижения в области новых перспективных молекулярных терапевтических подходов к болезни Хантингтона
Latest advances on new promising molecular-based therapeutic approaches for Huntington's disease
Yangfan Cheng et al.
Journal of Translational Intnernal Medicine 2024, 12(2), 134-147
Болезнь Хантингтона является разрушительным, аутосомно-доминантным наследственным нейродегенеративным заболеванием, характеризующимся прогрессирующими двигательными дефицитами, когнитивными нарушениями и нейропсихиатрическими симптомами. Хотя нейропсихиатрические симптомы могут меняться с течением времени, двигательные и когнитивные симптомы предсказуемо ухудшаются по мере прогрессирования заболевания. Первоначальные симптомы болезни Хантингтона могут возникнуть в любом возрасте, от детства до старости, средний возраст начала заболевания около 45 лет, за которым следует неотвратимое прогрессирование заболевания. У пациентов с болезнью Хантингтона выявлена выраженная дегенерация нейронов полосатого тела и коры головного мозга, а также потеря популяций нейронов в ряде других областей мозга. Лечение заболевания остается серьезной клинической проблемой. На сегодняшний день ни одно клиническое исследование не выявило лекарств, успешно модифицирующих течение заболевания. В результате лечение остается в первую очередь симптоматическим, с текущими вариантами, направленными на управление двигательными, когнитивными и психическими симптомами с целью улучшения качества жизни пациентов. Валбеназин является высокоселективным ингибитором везикулярного транспортера моноаминов 2 (VMAT2), одобренным для лечения поздней дискинезии. В клинических испытаниях участвовали 125 пациентов (68 мужчин и 57 женщин). 64 пациента получали валбеназин и 61 – плацебо. Наиболее частым нежелательным явлением, возникающим при лечении, была сонливость. Серьезные нежелательные явления, возникшие на фоне лечения, были зарегистрированы у двух участников в группе, получавшей плацебо и у одного участника в группе, получавшей валбеназин. У пациентов с болезнью Хантингтона валбеназин приводил к уменьшению хореи по сравнению с плацебо и хорошо переносился. Придопидин, являющийся селективным лигандом рецептора сигма-1, в настоящее время находится на поздних стадиях клинических испытаний для лечения болезней Альцгеймера, Хантингтона и бокового амиотрофического склероза. Придопидин прошел рандомизированное двойное слепое клиническое исследование для лечения болезни Хантингтона. Препарат был неэффективен в дозах 20 мг/день и 45 мг/день. Однако более высокие дозы придопидина (90 мг/день и выше) или более длительные периоды лечения показывают многообещающие улучшения в некоторых аспектах заболевания. Болезнь Хантингтона остается сложным и разрушительным нейродегенеративным заболеванием с ограниченными возможностями лечения. Однако был достигнут значительный прогресс в понимании его базовой патофизиологии, что привело к исследованию новых фармакологических подходов, направленных на замедление прогрессирования заболевания и облегчение симптомов. Поиск инновационных и эффективных методов лечения болезни Хантингтона остается главным приоритетом, поскольку современные методы лечения болезни Хантингтона в основном направлены на управление симптомами, а не на лечение этого тяжелого заболевания. При использовании достижений в области открытия лекарств и терапевтических инноваций есть надежда на будущее, в котором эффективные методы лечения болезни Хантингтона, изменяющие течение болезни, будут доступны.
9. Роль миноциклина при болезни Альцгеймера: ингибирование ацетилхолинэстеразы и нейропротекторные механизмы
The Role of Minocycline in Alzheimer’s Disease: Acetylcholinesterase Inhibition and Neuroprotective Mechanisms
Faith Omosigho et al.
Asian Journal of Research in Medical and Pharmaceutical Sciences 2025, 14(1), 77-90
Болезнь Альцгеймера – это нейродегенеративное заболевание, характеризующееся прогрессирующим снижением когнитивных способностей, потерей памяти и функциональной инвалидностью. Патологическая этиология заболевания включает накопление бета-амилоидных бляшек и тау-клубков; оба фактора связаны с нарушением связи между нейронами и способствуют синаптической и нейронной потере. Хотя точная этиология болезни Альцгеймера до сих пор неизвестна, все больше доказательств постепенно смещают фокус с нацеливания только на бета-амилоид на исследование нейровоспалительных механизмов, окислительного стресса и холинергической дисфункции. Наиболее известным признаком патологии болезни Альцгеймера является наличие сенильных бляшек, которые представляют собой внеклеточные отложения бета-амилоида с плотными ядрами, которые нарушают нейронную связь. Вторым отличительным признаком болезни Альцгеймера является наличие нейрофибриллярных клубков, которые представляют собой внутриклеточные агрегаты гиперфосфорилированного тау-белка. Среди самых ранних проявлений болезни Альцгеймера – синаптическая недостаточность, которая способствует снижению когнитивных функций, наблюдаемому у пациентов с болезнью Альцгеймера. Кроме того, она опосредована процессами нейровоспаления, окислительного стресса и холинергической дисфункции, тем самым усугубляя нейродегенерацию. Миноциклин, полусинтетический антибиотик тетрациклинового ряда, привлек внимание своими потенциальными терапевтическими эффектами при болезни Альцгеймера. Помимо его антимикробных свойств, были тщательно изучены его потенциальные нейропротекторные эффекты. В этом обзоре рассматриваются фармакологические механизмы, терапевтическое применение и клинические испытания миноциклина с особым акцентом на его роль при нейродегенеративных заболеваниях, таких как болезнь Альцгеймера. Ацетилхолинэстераза – это фермент, ответственный за расщепление ацетилхолина в синаптической щели, и его ингибирование является ключевой терапевтической целью при лечении болезни Альцгеймера. Ингибируя ацетилхолинэстеразу, миноциклин повышает уровень ацетилхолина в мозге, что может улучшить когнитивные функции и смягчить нейродегенеративные процессы. В рандомизированном клиническом исследовании фазы 2 пациенты с легкой формой болезни Альцгеймера были рандомизированы в три группы: высокодозные (400 мг/день; 184 пациента), низкодозные (200 мг/день; 181 пациент) и плацебо (179 пациентов). После 2 лет лечения не было обнаружено никаких эффектов миноциклина ни на когнитивные, ни на функциональные области. Кроме того, в группе с высокой дозой миноциклина часто возникали нежелательные явления. Несмотря на нейропротекторные эффекты, наблюдаемые в доклинических исследованиях, первые клинические результаты не указывают на пользу, полученную от миноциклина при этом заболевании. Кроме того, несмотря на то, что миноциклин показал частичную эффективность в качестве вспомогательного средства при некоторых психиатрических состояниях, таких как депрессия, нет достаточных доказательств для обоснования дальнейших клинических испытаний, особенно при нейродегенеративных заболеваниях, поскольку в большинстве исследований было показано, что миноциклин неэффективен.
10. Современные стратегии лечения деменции с тельцами Леви и будущие направления, основанные на патофизиологии заболевания
Current strategies in the management of dementia with Lewy bodies and future directions based on disease pathophysiology
Daniel Erskine et al.
Molecular Neurodegeneration 2025, 20, 78
Деменция с тельцами Леви – это заболевание, клинически определяющееся синдромом паркинсонизма и возникновением прогрессирующего когнитивного расстройства уже в течение первого года болезни. Когнитивные и психиатрические проявления деменции с тельцами Леви заметно ухудшают качество жизни, связанное со здоровьем. Таким образом, существует необходимость модифицирующего заболевание и симптоматического лечения для облегчения течения болезни для пациентов и лиц, осуществляющих уход за ними. В настоящее время основой терапии немоторных признаков и симптомов деменции с тельцами Леви лежат методы лечения, которые обеспечивают умеренное симптоматическое облегчение. Митохондриальная дисфункция давно рассматривается как причастная к заболеваниям с тельцами Леви, хотя остается неясным, является ли она причиной или следствием первичного патологического процесса. Ослабление митохондриальной дисфункции является основной темой исследований болезни Паркинсона и в настоящее время проводится ряд клинических исследований, направленных на энергетический гомеостаз. Недавние исследования показали, что теразозин, препарат, способствующий выработке аденозинтрифосфата посредством гликолиза, связан с более низким риском развития деменции с тельцами Леви. Когортное исследование баз данных, проведенное в Дании и США, показало, что у мужчин, принимавших теразозин, вероятность развития болезни Паркинсона в период наблюдения была на 12–37% ниже, чем у мужчин, не принимавших препарат. Можно предположить, что усиление выработки аденозинтрифосфата посредством гликолиза может компенсировать снижение выработки аденозинтрифосфата из-за митохондриальной дисфункции, и можно предполагать, что это может быть эффективным методом лечения деменции с тельцами Леви. Усиление аутофагии было также предложено в качестве терапевтической стратегии при деменции с тельцами Леви, что подтверждается положительными результатами доклинических исследований с использованием агентов, стимулирующих аутофагию, таких как рапамицин. Хотя рапамицин показал многообещающие результаты в доклинических моделях для выведения токсичных белков, таких как альфа-синуклеин и активации аутофагии, что может быть полезным при заболеваниях с тельцами Леви, таких как болезнь Паркинсона и деменция с тельцами Леви, клинических исследований рапамицина для лечения заболеваний с тельцами Леви, которые в настоящее время числятся как текущие или завершенные, не проводилось. Терапия деменции с тельцами Леви в настоящее время основана на воздействии на симптомы для улучшения качества жизни пациентов и лиц, осуществляющих уход за ними. Такие вмешательства дают незначительный эффект, поэтому существует острая потребность в препаратах, модифицирующих течение заболевания для лечения основной его причины. Более полное понимание патологических процессов, лежащих в основе всего спектра изменений, наблюдаемых в мозге при деменции с тельцами Леви, вероятно, предвещает разработку более эффективных методов лечения, направленных на комплексное лечение заболевания, а не отдельных его проявлений.